[메디칼업저버 양영구 기자] 류마티스관절염을 대표적인 적응증으로 갖고 있는 JAK 억제제 중 '최초'의 아토피피부염 적응증을 획득하는 제품은 어느 것이 될지 관심이 모인다.

최근 JAK 억제제 게열 약물들은 류마티스관절염에서 나아가 궤양성대장염 치료제로 승인을 획득하는 등 영역을 넓히고 있다.

이런 가운데 일라이 릴리의 올루미언트(성분명 바리시티닙)와 애브비 린버크(우파다시티닙)이 아토피피부염 적응증 획득에 도전 중이다.

아토피피부염은 경증의 경우 알레르겐 회피요법, 보습제 등 비약물치료로 시작해 증상이 호전되지 않으면 국소 치료제로 약물치료를 시작한다.

이후에도 증상이 조절되지 않아 중등도~중증으로 진행되면 전신 면역억제제, 광선 치료, 항원특이면역치료가 주로 사용된다.

국내에서는 중등도~중증 아토피피부염 환자에게 사이클로스포린과 같은 광범위 면역억제제 경구요법을 많이 사용하고 있지만, 아토피피부염을 유발하는 기전을 정확히 표적하는 게 아닌 만큼 효과에는 한계가 있었다.

이런 가운데 올해 1월 사토피의 IL-4, IL-13 억제 생물학적 제제 듀피젠트(두필루맙)가 중등도~중증 성인 아토피피부염 환자에게 건강보험이 적용됐다.

작년 열린 제20회 라스베가스 피부과학세미나에서 발표된 임상 결과에 따르면, 듀피젠트는 3년(148주)간 장기 투여에도 아토피피부염 병변과 삶의 질 개선 효과를 보였다.

한국, 미국, 독일, 프랑스, 덴마크, 캐나다, 일본 등에서 다기관 오픈라벨 형태로 진행된 이번 임상연구에는 기존 듀피젠트 임상에 참여한 2826명의 아토피피부염 환자 중 2678명의 환자가 참여했다.

환자 82.5%(2207명)는 52주차까지 치료를 유지했고, 평가가 이뤄진 148주까지 치료를 완료한 환자는 13%(347명)였다.

연구 결과, 듀피젠트는 습진중증도평가지수(EASI)를 24주차까지 개선시켰다. 이후 148주차까지 EAI 기준상 경증 아토피피부염에 해당하는 7점 이하로 지속적인 개선이 확인됐다.

특히 최초 임상연구 참여 전 평균 32.8점이었던 EASI 점수는 148주차에 1.4점까지 개선됐다.

이런 가운데 JAK 억제제의 아토피피부염 도전이 인상적이다.

JAK 억제제는 세포 내 신호전달 경로인 야누스 키나아제(Janus Kinase) 경로를 표적하는 기전으로, 주로 류마티스관절염 진행을 억제해 관련 치료제로 사용돼 왔다.

올루미언트는 지난 9월 유럽의약품청(EMA) 약물사용자문위원회(CHMP)로부터 성인 중등도~중증 아토피피부염 적응증 승인을 권장받았다.

CHMP는 BREEZE-AD 연구를 근거로 적응증 추가에 긍정적인 검토 결과를 내놨다.

작년 8월 공개된 BREEZE-AD7 연구 결과에 따르면, 올루미언트는 국소 코르티코스테로이드(TCS)와 병행할 때 중등도~중증 아토피 피부염 증상을 크게 개선했다.

앞서 올루미언트는 BREEZE-AD1, BREEZE-AD2 연구에서 중등도~중증 아토피 피부염 질병 중등도를 효과적으로 감소시켰다는 결과를 얻은 바 있다.

BREEZE-AD7 연구는 무작위배정, 이중맹검, 위약대조군 임상 3상이다.

연구에서는 327명의 아토피 피부염 환자를 올루미언트 2mg+TCS(올루미언트 2mg군), 올루미언트 4mg+TCS(올루미언트 4mg군), 위약+TCS(위약군)으로 배정했다.

1차 평가변수는 글로벌 아토피 피부염 평가점수(vIGA-A) 정도로 설정했다. 

피부 상태를 평가해 깨끗함(0점) 또는 거의 깨끗해짐(1점) 등을 평가하고 치표 16주차에 vIGA-A가 최소 2점 이상 개선된 것을 평가했다.

그 결과, vIGA-A가 0 또는 1인 환자 비율은 위약군보다 올루미언트 4mg군이 유의하게 높았다(30.6% vs 14.7%, P≤0.01).

올루미언트 2mg군도 vIGA-A 점수가 개선됐지만, 통계적으로 유의하진 않았다(23.9%, P=0.08).

특히 치료 16주차에는 위약군(22.9%) 대비 올루미언트 4mg(47.7%, P≤0.01)군과 2mg(43.1%, P≤0.01)에서 EASI75를 달성했다. 

린버크(우파다시티닙)도 아토피 피부염 적응증 확보에 총력을 기울이고 있다.

최근 애브비는 중등도~중증 아토피 피부염 환자 치료제로 미국식품의약국(FDA)와 EMA에 승인 신청서를 제출했다.

애브비의 이번 적응증 추가 신청은 Measure Up1, Measure Up2 임상이 근거가 됐다.

특히 중등도~중증 아토피 피부염 환자를 대상으로 한 두 번째 임상 3상인 Measure Up2 연구에서 린버크는 모든 평가변수를 충족했다.

이 연구는 전신 치료 대상인 12세 이상 중등도~중증 아토피 피부염 환자를 대상으로 안전성과 유효성을 평가한 다기관, 무작위배정, 이중맹검, 병행집단, 위약대조 연구다.

환자군은 린버크 15mg군과 30mg군, 위약군으로 배정됐고, 위약군은 16주차에 린버크 복용으로 전환됐다.

1차 평가변수는 16주차 베이스라인 대비 EASI75와 vIGA-A 점수 0 또는 1점이었다.

연구 결과 린버크 15mg과 30mg군은 각각 60%, 73%에서 EASI75를 달성했다. 반면 위약군은 13%에 불과했다(P<0.001).

아울러 vIGA-A는 린버크 15mg군 39%, 30mg군 52%에서 0 또는 1점을 달성한 반면, 위약군은 5%였다(P<0.001).

린버크를 투여 받는 류마티스관절염 및 건선관절염 환자에서 관찰된 안전성 프로파일과 비교해 새로운 안전성 위험은 관찰되지 않았다. 

중대한 이상반응은 린버크 15mg군 1.8%에서, 30mg군 2.5%, 위약군 2.9%가 발생했다.

린버크 투여군에서 발생한 가장 흔한 이상반응은 여드름, 두통, 상기도 감염이었다. 

여드름은 위약군(2.2%) 대비 린버크의 두 가지 용량 투여군에서 모두 관찰됐다(15mg군 12.7%, 30mg군 14.5%). 

모든 이상반응은 경증 또는 중등도였으며, 치료 중단으로까지 이어지진 않았다.

중앙대병원 서성준 교수(피부과)는 "JAK 억제제는 아토피피부염을 유발하는 기전을 억제하는 약물"이라며 "중등도~중증의 아토피피부염 환자에게 희망을 줄 수 있는 약제"라고 기대했다.

이어 "올루미언트와 린버크가 아토피피부염 치료제로 국내에 시판되지 않았지만 임상연구 결과는 성공적으로 진행되는 중"이라면서도 "듀피젠트와 효능효과 비교는 추후 검증해야 할 과제"라고 덧붙였다.