[메디칼업저버 박선혜 기자] 연 2회 투약하는 이상지질혈증 신약 '인클리시란(inclisiran)'이 죽상경화성 심혈관질환(ASCVD) 고위험군의 LDL-콜레스테롤을 크게 낮추며 새로운 치료옵션으로 자리매김하고 있다.

4~7일 온라인으로 개최된 유럽동맥경화학회 연례학술대회(EAS 2020)에서는 ASCVD 고위험군인 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(HeFH) 또는 ASCVD 1차 예방이 목적인 환자를 대상으로 진행된 인클리시란의 임상3상 ORION-9과 ORION-11 결과가 5일에 공개됐다. 

최대 내약용량 스타틴으로 조절되지 않는 HeFH 환자를 대상으로 한 ORION-9 하위분석 결과, 인클리시란을 투약한 환자군(인클리시란군)의 유전자변이와 관계없이 모든 하위군에서 LDL-콜레스테롤이 37~56% 감소했다.

ASCVD 1차 예방을 목적으로 인클리시란의 유효성·안전성을 평가한 ORION-11에서는 인클리시란 치료로 LDL-콜레스테롤이 47% 감소한다는 긍정적인 결과를 얻었다.

인클리시란은 현재 미국식품의약국(FDA)의 승인을 기다리고 있으며, 지난 16일 유럽의약품청(EMA) 산하 약물사용자문위원회(CHMP)로부터 원발성 고콜레스테롤혈증 또는 혼합형 이상지질혈증 치료제로 허가 권고를 받았다.

ORION-9 하위분석은 HeFH 환자의 유전자형에 따른 인클리시란의 효과와 안전성을 평가하고자 진행됐다. 최종 결과에 의하면, HeFH 유전자변이와 관계없이 인클리시란군이 위약군보다 LDL-콜레스테롤이 유의하게 감소했으며 목표치에 더 많이 도달했다.

연구에는 HeFH 환자 293명이 포함됐고 가족성 고콜레스테롤혈증과 연관된 유전자변이 수에 따라 계층화된 후 다시 8가지 유전자형으로 분류됐다. 

전체 환자군 중 37명은 두 가지 유전자변이가 확인됐다. 그 외 256명은 단일 유전자변이가 있었고, 168명은 LDL 수용체 음성(LDL receptor negative), 28명은 수용체 결함(receptor defective)이 확인됐다. 60명은 수용체 상태를 확인할 수 없었다(status unknown). 

단일 유전자변이가 있는 환자 중 231명은 수용체 병원성(receptor pathogenic), 17명은 유사병원성(likely pathogenic)이었다. 8명은 임상적으로 의미가 불확실한(uncertain significance) 단일 유전자변이가 있었다. 

전체 환자 10명 중 8명은 고강도 스타틴을 복용했고 절반 이상은 에제티미브를 투약했다. 

분석 결과, 두 가지 유전자변이가 있는 인클리시란군은 치료 510일째 LDL-콜레스테롤이 등록 당시와 비교해 41.2% 감소했다. 단일 LDL 변이수용체(receptor variant)가 있는 인클리시란군의 510일째 LDL-콜레스테롤은 46% 줄었다.

가장 크게 LDL-콜레스테롤이 감소한 환자군은 LDL 수용체 상태를 확인할 수 없었던 인클리시란군으로 56% 줄었고, 복합성 HeFH 환자에서는 37.2% 줄어 감소 폭이 가장 적었다. 모든 결과는 통계적으로 유의미했다(P<0.05). 

연구 결과를 발표한 남아프리카공화국 University of the Witwatersrand의 Frederick Raal 교수는 "예상대로 모든 HeFH 환자군에서 인클리시란 투약 시 위약 대비 LDL-콜레스테롤 목표치에 도달할 가능성이 컸다"며 "두 가지 유전자변이가 있는 환자의 82%가 인클리시란으로 LDL-콜레스테롤 목표치에 도달했지만 위약군은 7%에 불과했다. 단일 LDL 변이수용체가 있는 환자군에서 목표치 도달률은 각 73%와 13%였다"고 설명했다.

이어 안전성 평가에서 심각한 이상반응은 거의 보고되지 않았지만, 위약군이 인클리시란군보다 약 2배 더 높은 비율을 보였다. 

경도~중등도 주사부위반응은 상대적으로 인클리시란군이 더 흔하게 나타나, 발생률은 두 가지 유전자변이가 있는 환자 22.7%, 단일 LDL 변이수용체가 있는 환자 16.1%로 조사됐다.

ORION-11 연구는 당뇨병, 가족성 고콜레스테롤혈증 등 ASCVD 위험요인이 있는 고위험군을 대상으로 인클리시란이 심혈관질환 1차 예방에 미치는 영향을 평가하고자 진행됐다.

이번 분석에서는 인클리시란 치료에 따른 ASCVD 고위험군의 LDL-콜레스테롤 변화를 확인했다. 

총 203명 환자가 인클리시란군과 위약군에 무작위 배정됐다. 동반질환으로는 당뇨병이 65%로 가장 많았고, 가족성 고콜레스테롤혈증이 11.3%를 차지했다. 10년 심혈관질환 위험도가 20% 이상인 환자는 23.6%였다. 

최종 결과, 인클리시란군은 위약군과 비교해 등록 당시보다 치료 510일째 LDL-콜레스테롤이 47.2% 크게 감소했다. 치료 90일 후부터 540일째까지 시간에 따른 평균 LDL-콜레스테롤 변화는 42.3% 감소로 추산됐다. 

이와 함께 치료 510일째 LDL-콜레스테롤 목표치인 70mg/dL(1.8mmol/L) 미만에 도달한 환자군은 49.4%였지만 위약군은 1.1%에 그쳤다.

총콜레스테롤, 비HDL-콜레스테롤, 아포지질단백질B(apolipoprotein B), 지질단백질a(lipoprotein(a)) 등도 인클리시란군이 등록 당시보다 510일째에 상당히 감소했다(모두 P<0.0001).

또 ORION-9 결과와 마찬가지로 치료와 관련된 심각한 이상반응은 인클리시란군에서 거의 보고되지 않았다.

이번 연구를 진행한 영국 임페리얼 칼리지 런던 Kausik Ray 교수는 "1차 치료제로 스타틴을 권고하지만, 최대 내약용량 스타틴에도 불구하고 많은 이들이 LDL-콜레스테롤 목표치에 도달하지 못하는 실정"이라며 "추가로 LDL-콜레스테롤을 낮춰야 하고 ASCVD 1차 예방전략이 필요한 환자에게 인클리시란이 새로운 치료옵션이 될 수 있을 것"이라고 전망했다.

연구에 참여하지 않은 이탈리아 밀라노대학 Alberico L. Catapano 교수는 "LDL-콜레스테롤 감소에 비례해 심혈관 혜택이 나타날 것으로 예상한다"며 "스타틴이 굉장히 저렴하고 효과적이며 안전한 치료제이지만, 특정 환자군에게는 인클리시란이 좋은 치료옵션이 될 수 있을 것"이라고 강조했다.

이어 "스타틴 불내성인 환자에게 인클리시란을 고려할 수 있으나 가격에 따라 투약 여부가 달라질 것"이라며 "스타틴/에제티미브 복합제의 제네릭이 출시됐고 가격이 저렴해 첫 번째 치료옵션으로 고려할 수 있다. 향후 PCSK9 억제제와 인클리시란, 다른 짧은 간섭 RNA(small interfering RNA, siRNA) 등 새로운 치료제간 경쟁이 있을 것으로 예상한다"이라고 덧붙였다.