기존 비정형 항정신병약물과 약동학적 측면서 차별화
치료효과 높이고 부작용 줄여 환자 순응도 개선 기대


　서 론

　정신분열병은 전체 인구의 1% 정도를 차지하며, 국가와 민족에 무관하게 일정한 유병률을 나타낸다.

　정신분열병은 정서적, 행동적, 지적 장애가 다각도로 혼합되어 정신병적 상태가 지속되거나 재발하여 종종 정상적인 기능으로 완전히 회복되지 않고 증상을 조절하기 위해 약물치료를 포함한 장기간의 치료를 필요로 하는 경우가 많다.

　이 질환이 문제가 되는 이유는 초기 증상이 일반적으로 청소년기 또는 성인 초기에 시작되어 점차 황폐화 되면서 만성화를 초래하여 경제적·생산적 능력의 상실, 욕구성취의 어려움, 결혼생활의 실패, 사회에의 기여나 창조적 능력의 상실을 가져오기 때문이다.

　정신분열병에 대한 사회·경제적 부담은 막대하여 미국의 경우 지난 20년 간 매년 620억 달러 이상에 이르고 있다.

　치료적 접근

　최근에는 정신분열병의 약물치료에 비정형 항정신병약물이 일차 선택약물로 추천되고 있다. 비정형 항정신병약물은 전형적 항정신병약물에 비해 치료효과와 안전성 측면에서 장점을 지니고 있으며 치료 순응도도 양호한 것으로 보고된다.

　강력한 도파민 제2형 수용체(D2) 차단작용을 지니고 있는 전형적 항정신병약물은 양성증상을 개선시키는 데 효과적이지만 음성증상과 인지증상들에는 오히려 부정적인 영향을 미치며, 일부 환자들에서는 우울증상을 악화시킬 수 있는 것으로 알려져 있다.

　일반적으로 비정형약물은 추체외로 증상을 나타내는 용량보다 낮은 용량에서 항정신병 효과를 나타내고, 흑질 선조체계(nigrostriatal pathway)보다는 중심부 변연계(mesolimbic pathway)의 도파민계에 더욱 선택적으로 작용하며, 세로토닌계를 비롯한 다른 신경전달계에 다양한 영향을 미치는 것으로 알려져 있다.

　그러나 비정형 항정신병약물도 체중 증가, 고혈압, 고지질혈증, 당뇨병 등의 또 다른 부작용이 존재한다. 이처럼 약물마다 상이한 치료반응 및 부작용 출현 빈도는 약물 고유의 특성을 고려하여 환자에 따라 개별화된 치료가 이루어져야 하는 이유이기도 하다.

　또한 미국 NIMH가 지원한 CATIE 연구의 결과에 따르면, 이미 다양한 종류의 비정형 항정신병약물이 사용되고 있음에도 불구하고, 여전히 효과부족과 다양한 부작용으로 인하여 약물 교체가 빈번하다(18개월 동안 평균 76%).

약물의 교체율이 높다는 것은 현존하는 약물이 환자와 의료진의 입장에서는 여전히 만족스럽지 못하다는 것을 의미한다.

　인베가®(한국얀센)는 risperidone의 활성 대사체인 paliperidone을 성분으로 하며, 삼투압을 이용한 오로스(OROS-Osmotic Release Oral delivery System) 시스템을 통해 24시간 동안 약물방출을 조절해 주는 기전을 가진 새로운 약물이다.

　인베가®는 2006년 12월 미국 FDA, 2007년 6월 유럽연합, 2007년 12월에 한국 식약청으로부터 승인되었으며, 현재 보험등재 절차 중에 있다.

　물리적 특성

　삼투압에 의해 약물이 서서히 방출되는 오로스 제형으로 체내 약물농도가 일정하게 유지되며, 위의 pH나 장 운동 혹은 음식물과 상관없이 약물이 방출되는 위장관 부위에 의존하여 전달된다.

　작용기전

　중추 도파민 제2형(D2) 및 세로토닌 제2형(5-HT2A) 수용체 길항작용으로 나타내며, 알파 교감신경 수용체(α1, α2) 및 히스타민(H1) 수용체에도 길항작용을 하는 것으로 여겨진다. 콜린성, 무스카린성, 베타 교감신경 활성은 없다.

　적응증

　미국 FDA에 의해 2006년 12월 급성 정신분열병, 2007년 4월 정신분열병의 장기 유지요법으로 승인받았다.

　약동학

　- 대사 및 배설

　대사경로는 dealkylation, hydroxylation, dehydrogenation, benzisoxazole 각 10% 미만으로 분해된다. 신장으로 59%(51~67%) 배설된다.

　- 흡수

　경구투여 후 절대 생체이용률은 28%이다. 제조사에 의하면 음식물과 상관없이 흡수되나, 특히 고지방 또는 고칼로리 음식물에 의해 공복시와 비교하여 생체이용률이 60%까지 증가된다.

　- 약물상호작용

　Paliperidone은 risperidone의 활성대사체를 주성분으로 하여 간 대사를 거치지 않기 때문에 간 기능 장애, 간 손상, 흡연, 약물복용, 대사효소 개인차 등의 요인에 영향을 받지 않는다.

CYP450가 대사에 거의 영향을 미치지 않으므로 타 약물과의 약물상호작용 가능성이 낮다. 그러나 다른 항정신병 약물과 마찬가지로 도파민 효능제 또는 levodopa와 병용시 길항작용을 나타낼 수 있다. 또한 중추신경 활성 약물 복용 및 음주는 주의해야 한다.

　용법용량

　권장 초기 용량은 6mg/day이며, 필요에 따라 조정한다. 용량 조정은 5일에 걸쳐 3mg 단위로 증량한다. 최대용량 12mg/day.　

　임상효과

　Paliperidone에 대한 유효성 및 안전성에 대한 허가 임상시험은 3가지 대규모 국제 연구(KANE, MARDER, DAVIDSON, 2007)로 실시되었다.

　모두 동일한 디자인으로 진행되었으며, FDA 허가 기준에 준하여 실시되었다.

　- 대상 및 연구방법

　DSM-IV 기준을 만족하고 최소 1년 이상의 병력이 있는 환자이면서, PANSS 총 점수 기준으로 70~120점에 해당하는 환자 1692명이 참여했다.

　연구는 다기관, 무작위, 고정용량, 이중맹검, 위약대조 디자인으로 진행됐다. 3mg, 6mg, 9mg, 12mg의 4가지 용량이 사용되었으며, 위약군과 안전성, 내약성을 비교했다.

　- 결과

　1차 종결점은 연구 초기와 투약 후 PANSS(Positive And Negative Syndrome Scale) 총점수 변화였다. 연구 결과, 모든 paliperidone 투여군에서 임상 종료 시점에서 위약 대비, 통계적으로 유의한 개선을 보였다.

　3, 6, 9, 12mg에서 나타난 PANSS 점수변화는 각각 -15.0점, -16.9점, -16.8점, -20.6점인 반면 위약군은 -4.8점이었다(평균 초기 점수는 93.9점).

　특히 모든 용량군에서 투여 4일만에, PANSS 변화가 모든 용량에서 위약 대비 통계적으로 유의한 증상 개선을 보이는 것으로 나타났다.

　2차 종결점에서는 PANSS 총 점수가 30% 이상 감소한 환자군의 비율을 평가했다. 그 결과 위약대비, 모든 paliperidone군에서 통계적으로 유의하게 높은 반응률을 보였다.

더불어 환자의 사회생활기능을 평가하는 PSP(Personal and Social Performance score) scale 점수에서도 모든 paliperidone군이 위약 대비, 통계적으로 유의한 개선을 보이는 것으로 나타났다.

　3개 허가 임상에서 권장용량인 paliperidone 6mg군에서 나타난 추체외로 부작용, 프로락틴 관련 부작용, 체중증가, 낮시간 졸림 현상은 모두 위약과 동일한 수준이었다.

　또한 3, 6, 9, 12mg 모든 용량에서 대사 지표인 총콜레스테롤, 중성지방, LDL 콜레스테롤에 영향을 주지 않았다.

　그 밖에 재발률에 대한 장기 연구에서 연구 종료 시점에 위약군은 재발률이 53%에 비해 paliperidone군의 재발률은 25%였으며, 지속적으로 개선된 증상을 유지하였다.

　결 론

　Paliperidone은 오로스(OROS-Osmotic Release Oral delivery System) 기술을 통해 약물 방출을 조절하는 기전을 적용하여 기존 비정형 항정신병약물과 약동학적 측면에서 차별화된 새로운 약물이다.

　이러한 제형 특징은 혈중농도를 일정수준으로 꾸준히 유지함으로써 치료효과는 높이고 부작용 발현은 줄여주어 기존 정신병 치료제의 약점으로 지적돼온 낮은 순응도 문제 개선에 도움이 될 것으로 기대된다.
자료제공:KIMS 편집부