아시아 당대사 장애 환자에서 Pitavastatin을 이용한 이상지질혈증의 관리
아시아 당대사 장애 환자에서 Pitavastatin을 이용한 이상지질혈증의 관리
  • 메디칼라이터 메디컬라이터부
  • 승인 2020.10.12 10:31
  • 댓글 0
이 기사를 공유합니다

최근 한국지질·동맥경화학회와 한국혈관학회가 주최하고 2020 국제 혈관생물학 총회 조직위원회가 주관한 2020 IVBM (International Vascular Biology Meeting)과 대한당뇨병학회에서 주최한 2020 ICDM (International Congress of Diabetes and Metabolism)에서 '아시아 당대사 장애 환자에서 Pitavastatin을 이용한 이상지질혈증의 관리'를 주제로 온라인 국제학술대회가 개최됐다. 권혁상 교수(가톨릭의대)의 강연 내용을 요약·정리했다.


"All statins are the same in Safety and Outcome?"

권혁상 가톨릭의대 교수 / 여의도성모병원 내분비내과
권혁상 가톨릭의대 교수 
여의도성모병원 내분비내과

"Pitavastatin은 용량에 관계없이 당뇨병 발생 위험이 적고 
심혈관 예방 효과가 우수한 약제로, 
당뇨병 발생위험이 높은 아시아 이상지질혈증 환자에서 
장기간 안전하게 사용할 수 있다"

 

Statin 강도에 따른 임상적 예후
최근 Circulation에 발표된 체계적고찰 및 메타분석연구에서는 지질강하요법의 강도를 세 가지 비교군으로 분류하여 임상적 예후를 비교하였다. 그 결과 ezetimibe은 중강도 이상의 statin 또는 PCSK9 저해제 대비 주요 심혈관 사건의 위험도 감소 효과가 낮았다.

또한 LDL-C 20 mg/dL 감소 당 주요 심혈관 사건의 위험도 감소 효과는 PCSK9 저해제가 중강도 이상의 statin 및 ezetimibe보다 더 낮은 결과를 보였다. 따라서 중강도 이상의 statin은 이러한 심혈관 이점 뿐만 아니라 타 약제에 비해 장기적 안전성이 우수하고 비용도 저렴하여 죽상경화성 심혈관질환(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)을 동반하는 대부분의 환자에서 일차 치료법으로 권고된다. 

2018년 ACC/AHA 가이드라인에 따르면 pitavastatin 1, 2, 4 mg은 중강도 statin 요법으로서 사용이 권고되며 atorvastatin 10, 20 mg 및 rosuvastatin 5, 10 mg과 유사한 지질강하 효과를 나타낸다. 마찬가지로 Cochrane 메타분석 결과에서도 pitavastatin 1, 2, 4 mg/일은 각각 평균 -33.2 mg/dL, -38.65 mg/dL, -44.0 mg/dL의 LDL-C 감소 효과를 나타낸다는 사실이 높은 근거 수준으로 제시되어 있다. 
 
인종에 따른 Statin의 효과 차이
한편 statin의 LDL-C 감소 효과는 인종 및 국가 간 상이하게 나타나는 것으로 알려졌다. 한 메타분석연구에서는 두 인종 간 statin 요법이 관상동맥 죽상경화반(coronary atherosclerotic plaque)의 진행에 미치는 효과 차이를 조사했다.

Rosuvastatin, atorvastatin의 LDL-C 감소 정도는 서양 환자와 아시아 환자가 유사했으나, 아시아 환자군에서는 statin의 투여용량이 유의하게 낮고 투여기간은 유의하게 짧았다. 따라서 관상동맥 죽상경화반 억제에 있어 아시아 환자는 서양 환자 대비 더 낮은 용량, 더 낮은 강도의 LDL-C 강하 요법이 필요한 것을 알 수 있다. 

뿐만 아니라 2018 ACC/AHA 가이드라인의 Racial/Ethnic Issues 부문에서도 아시아 환자에서는 statin의 혈중 농도가 높으므로 증량 시 주의가 필요하다고 명시하고 있다. 더불어 REAL-CAD 연구 결과를 인용하여 중강도의 pitavastatin이 일본 관상동맥질환 환자에서 이차 예방 목적으로 사용 시 치료 유익이 존재했다는 점도 명시했다. 
 
아시아 환자에서 Pitavastatin 임상: REAL-CAD 연구
REAL-CAD 연구는 아시아 관상동맥질환 환자 13,054명을 대상으로 pitavastatin의 임상효과를 확인한 최초의 대규모 임상연구이다. Pitavastatin 1 mg/일 관찰기간(run-in period) 후 LDL-C <120  mg/dL를 달성한 환자를 대상으로 고용량 pitavastatin (pitavastatin 4 mg/일) 또는 저용량 pitavastatin (pitavastatin 1 mg/일)으로 일대일 무작위 배정하여 예후를 평가했다. 일차평가변수는 심혈관 관련 사망, 심근경색, 허혈성 뇌졸중, 불안정 협심증으로 인한 입원이었다. 

연구 결과 pitavastatin 고용량군은 저용량군 대비 LDL-C 및 TG가 유의하게 감소했다. 기저시점 대비 투여 6개월 차까지 CRP의 감소 효과도 pitavastatin 고용량군이 저용량군보다 유의하게 우수했으며 HDL-C도 pitavastatin 고용량군이 저용량군보다 더 높았다.

일차평가변수인 심혈관  위험을 3.9년(평균값) 추적한 결과 pitavastatin 고용량군이 저용량군 대비 19% 감소 효과를 보였다. 심혈관 예후는 지질 목표 수치 달성 여부에 따라서도 차이가 있었다. 하위군 분석 결과, LDL-C 또는 CRP 목표치를 적어도 1개 이상 달성한 군은 두 변수 모두 달성하지 못한 군 대비 일차평가변수의 위험이 유의하게 낮았다. 

안전성 측면에서도 횡문근융해증(rhabdomyolysis) 또는 새로운 당뇨병 발생(new-onset diabetes mellitus, NODM)과 같은 이상반응의 발생률은 pitavastatin 고용량군 및 저용량군 모두에서 유사한 정도로 낮았다. 이러한 REAL-CAD 연구 결과들을 근거로 JCS (일본순환기학회) 2018 가이드라인에서는 급성 관상동맥증후군(acute coronary syndrome) 환자에서 이차 예방을 목적으로 사용할 수 있는 강력한 statin 일차 요법 중 하나로 pitavastatin을 권고하고 있다.
 
아시아 환자에서 Pitavastatin vs Atorvastatin: TOHO-LIP 연구
TOHO-LIP 연구는 동일한 강도의 LDL-C 강하 효과를 가지는 것으로 알려진 pitavastatin 2 mg과 atorvastatin 10 mg 간의 심혈관 예후를 일대일로 비교한 최초의 임상 연구이다. 1개 이상의 ASCVD 위험 인자를 동반하는 고콜레스테롤혈증 환자를 대상으로 pitavastatin 2 mg/일 또는 atorvastatin 10 mg/일 투여군으로 무작위 배정한 후 심혈관 예후를 60개월간 추적관찰했다. 일차평가변수는 심혈관 관련 사망, 원인미상의 급사, 심근경색, 뇌졸중, 일과성 허혈발작, 입원이 필요한 심부전이었고, 전체 환자 중 76%가 당뇨병을 동반했다. 

추적관찰 결과 LDL-C 감소, HDL-C 증가, 총콜레스테롤 감소, non-HDL-C 감소에 있어 양 군 간 유의한 차이가 없었다. 그러나 일차평가변수인 심혈관 사건에서 pitavastatin 2 mg/일 투여군은 atorvastatin 10 mg/일 투여군 대비 63.4%의 위험 감소 효과를 보였다<그림 1>

또한 REAL-CAD 연구결과에서도 확인된 바와 같이 LDL-C와 더불어 중요한 심혈관 위험 예측 인자인 CRP도 atorvastatin 투여군과는 달리 pitavastatin 투여군에서 유의하게 감소했다. Pitavastatin과 atorvastatin에서 지질 수치 차이가 없음에도 불구하고 이러한 심혈관 예후 차이가 발생하는 것은 pitavastatin의 다면적 효과(pleiotropic effect)에 기인하는 것으로 설명할 수 있다. 기존 연구에 따르면 pitavastatin은 atorvastatin과 달리 지질 수치 개선 외에도 인슐린 저항성 개선과 같은 당대사 장애 시 보다 우월하며 추가적으로 항염증 효과도 나타내는 것으로 알려졌다.
 
Statin의 NODM 발생위험
Statin 계열 약제는 일반적으로 NODM의 발생 위험이 있는 것으로 알려졌다. 이를 최초로 보고한 JUPITER 연구에 따르면 rosuvastatin 20 mg은 위약군 대비 NODM의 발생 위험을 26% 높였다. 이후 METSIM 코호트 분석연구에서는 8,749명의 당뇨병이 없는 환자를 대상으로 5.9년간 statin 요법에 의한 제2형 당뇨병 발생 위험을 평가했다. 분석 결과 statin 투여군에서 당뇨병 발생 위험이 46% 증가, 인슐린 감수성은 24% 감소, 인슐린 분비량은 12% 감소하는 것이 확인됐다. 

Statin의 NODM 위험은 투여 기간, 용량, 인종에 따라 달라진다. Real-world 코호트 분석연구 결과에 따르면 statin 투여는 NODM 발생 위험을 2.2배 높였으며 특히 투여 기간이 길어질수록 발생 위험도 증가했다. 

특히 고강도 statin은 중강도의 statin 대비 NODM 발생 위험이 12% 높았다. 한편 WHI (Women Health Initiative) 연구 결과에 따르면 statin 사용 시 백인, 히스패닉, 아시아 여성에서 당뇨병 발생 위험이 증가했다. 특히 아시아 여성에서 당뇨병 발생 위험이 가장 높았는데, 이는 아시아 인종이 statin 약효에 대한 민감도가 보다 높다는 사실과 일치한다.
 
한국인 당뇨병 환자에서 Statin 요법
고용량 atorvastatin 80 mg에 관한 대규모 임상연구인 TNT 연구, IDEAL 연구, SPARCL 연구를 종합분석한 결과, NODM 발생 위험이 증가할 수 있는 인자는 공복고혈당, 높은 BMI, TG 증가, 고혈압 병력인 것으로 나타났다. 즉, 대사증후군 관련 인자를 더 많이 동반하는 환자일수록 statin에 의한 NODM의 발생 위험은 더욱 높았다.

KOREA-DM 연구는 총 1,044명의 한국인 환자를 대상으로 pitavastatin 1 mg 또는 4 mg을 투여 후 3년간 추적관찰한 전향적 공개표지, 단일맹검, 무작위 임상에 대한 사후 분석(post-hoc analysis)이다. 분석에 포함된 환자 중 667명은 제2형 당뇨병 발생 위험이 높은 환자였고, 일차평가변수는 3년 간의 NODM 누적발생 위험이었다. 

연구 결과 NODM 발생 위험은 pitavastatin 1 mg, 4 mg 투여군 간 유사했으며 성별, 연령, BMI, 당 불내성, 이상지질혈증 여부와도 무관했다<그림 2>. 흥미로운 점은 atorvastatin을 투여한 TNT 연구, IDEAL 연구, SPARCL 연구 결과와 달리 하위군 분석 결과 pitavastatin에서는 대사증후군 관련 인자가 NODM의 발생 위험에 영향을 미치지 않았다. 

뿐만 아니라 15개의 임상 연구 결과를 종합한 메타분석에 따르면 pitavastatin은 1-4 mg 전체 용량 범위에서 위약 혹은 타 statin 대비 공복혈당, HbA1c 및 NODM 발생 위험에 유의한 영향을 끼치지 않았다. 또한 pitavastatin은 현재까지 보고된 모든 전향적 임상 연구 및 시판후감시 결과에서도 당뇨병 위험이 보고된 바가 없어 전세계 21개국 pitavastatin 의약품설명서(SmPC)에 당뇨병 위험 징후가 없는 것으로 명시되어 있다. 
 
결론
Pitavastatin은 REAL-CAD 연구를 통해 아시아 관상동맥질환 환자에서 2차 심혈관 예방효과를 입증하여 국제가이드라인에서 1차 약제로 권고되고 있다. 또한 TOHO-LIP 연구 결과에서 atorvastatin과 유사한 지질강하 효과를 보였지만 심혈관 위험은 더 우월하게 감소시켜 pitavastatin의 심혈관 1차 예방 효과의 우수성을 입증했다. 뿐만 아니라 다른 statin과는 달리 pitavastatin은 당뇨병 발생 위험이 적은 것으로 나타나 당뇨병 발생 위험이 높은 아시아 환자의 지질수치 조절에 있어서 용량에 관계없이 장기간 안전하게 사용할 수 있다.  

정리·메디칼라이터부 


댓글삭제
삭제한 댓글은 다시 복구할 수 없습니다.
그래도 삭제하시겠습니까?
댓글 0
0 / 400
댓글쓰기
계정을 선택하시면 로그인·계정인증을 통해
댓글을 남기실 수 있습니다.