2020 대한고혈압학회 춘계학술대회에서 '이상지질혈증 치료를 위한 Statin+Fenofibrate Choline 병용 요법'을 주제로 심포지엄이 개최됐다. 정중화 교수(조선의대), 유석희 고문(LSK Global Pharma Services)이 좌장을 맡았으며, 김병진 교수(성균관의대)의 강연이 진행된 후 질의응답이 이어졌다. 본지는 이날의 강연 및 토의 내용을 요약·정리했다.


 

Statin에 의한 LDL-C 감소, TG 비조절 환자에서
Fenofibrate Choline의 국내 임상 4상 연구 고찰

"Statin으로 LDL-C는 조절되지만 
TG가 조절되지 않는 이상지질혈증 환자에게 
Fenofibrate Choline을 병용투여해 
우수한 TG 강하 효과,
HDL-C 상승 효과, 안전성 프로파일 입증"

TG 대사 및 TG가 죽상경화증에 미치는 영향
TG를 많이 함유한 지단백(TG-rich lipoprotein, TRL)은 체내에서 합성되는 내인성 경로와 외부에서 섭취한 음식물에 의한 외인성 경로를 통해 대사된다. 간에서 합성된 TG는 혈중 주요 운반체인 VLDL (very-low-density lipoprotein)에서 지단백지질분해효소(lipoprotein lipase, LPL) 가수분해를 통해 IDL (intermediate-density lipoprotein), LDL로 전환된 후 다시 간으로 돌아가고, 음식으로 섭취된 TG는 장에서 소화 흡수된 후 chylomicron을 통해 간으로 이동하는 대사과정을 거치게 된다<그림 1>. TRL remnant들은 혈관내피 속으로 침투해 대식세포에 포식되어 거품세포(foam cell)를 형성하는 데 가담한다. 이 과정에 LDL과 달리 산화 과정을 거치지 않는다. 또한 TRL remnant와 함께 LPL에 의해 분해된 물질들은 혈관내피세포의 기능 저하와 염증을 유발하고 혈소판 활성화 및 응집을 촉진시켜 죽상경화증의 위험을 높인다.

TG 증가에 따른 지질 변화
체내에서 혈중 TG가 증가하면 VLDL이 상승되어 콜레스테롤에스테르 전이단백질(cholesteryl ester transfer protein, CETP)을 활성화시킨다. 

CETP는 VLDL 내 TG를 LDL 및 HDL로 이동시키고, LDL 및 HDL 내 cholesterol을 VLDL로 이동시켜 TG가 많고, cholesterol이 적은 상태의 LDL 및 HDL을 증가시키고, HL (hepatic lipase)에 의해 작고 치밀한 LDL인 small dense LDL (sdLDL) 및 small dense HDL (sdHDL)이 증가하는데, 이 중 Apo A-I은 신장에서 여과 작용이 진행되어 배설된다. 따라서 TG 증가로 인해 sdLDL은 증가하고, HDL 및 Apo A-I은 감소하게 된다.

지질 수치에 따른 심혈관 위험
지질 수치와 심혈관질환의 연관성에 대한 연구들은 과거부터 현재까지 많이 진행되고 있다. 

TG 수치에 따른 심혈관 위험을 평가한 메타분석 결과에서 TG가 200 mg/dL 이상인 군은 90-150 mg/dL에 속해있는 군에 비해 심혈관질환에 의한 사망이 25%까지 증가했고, 모든 원인에 의한 사망은 20%까지 증가했다.

그리고 높은 LDL-C 수치뿐만 아니라 높은 sdLDL-C 수치와 낮은 HDL-C 수치도 관상동맥질환의 위험 요인 중 하나이다. ARIC 연구 결과 LDL-C 100 mg/dL 미만군 대비 LDL-C 100 mg/dL 이상군에서 관상동맥질환 위험이 증가했고, 이러한 양상은 sdLDL-C 수치가 증가할수록 뚜렷했다. 또한 Framingham Heart Study에서도 동일한 LDL-C 수치에서 HDL-C 수치가 감소할수록 관상동맥질환의 위험이 상당히 증가한 것을 알 수 있다<그림 2>.

따라서 TG가 증가하면 sdLDL-C가 증가하고, HDL-C가 감소하므로 이러한 3가지 요인들에 의한 죽상경화증이 심혈관 사건 증가에 관여한다고 볼 수 있다.

Fenofibrate의 효과 및 이점
심혈관 위험을 감소시키기 위해 TG 조절은 매우 중요하며, 가장 대표적인 고중성지방혈증 치료제가 fibrate이다. Fibrate는 Apo C-III를 감소시키고, LPL을 활성화시켜 TG를 감소시키고, Apo A-I과 Apo A-II의 생성을 촉진시켜 HDL-C를 증가시킨다. 이 외에도 항산화 효과, 항염증 효과, PPAR-α 활성 효과, 요산 배출을 증가시키는 작용을 한다.

Fibrate 중에서도 fenofibrate choline (TGFENONE 정^®)은 다른 fenofibrate에 비해 흡수율이 높은 장점이 있다. 기존 약제들은 공복 시 흡수율이 최대 35%까지 떨어지는 데 반해, fenofibrate choline은 용해도가 높아 식이 영향을 받지 않아 흡수율이 감소하지 않는다. 또한 이중정 구조로 약물의 방출속도를 조절할 수 있고, 약제 크기도 매우 작아 환자의 복용 편의성을 높일 수 있다.

Statin에 Fenofibrate Choline을 병용투여한 국내 임상 4상 연구 리뷰
국내 다수 기관에서 fenofibrate choline에 대한 임상 4상 연구를 진행했다. Statin 단독 요법으로 TG가 조절되지 않는 환자를 대상으로 statin 단독투여 대비 statin+fenofibrate choline 병용투여의 유효성 및 안전성을 평가했다.

연구 결과, TG 변화율은 statin 단독투여군 대비 statin+fenofibrate choline 병용투여군에서 유의하게 감소하여 의미 있는 결과를 확인했다. 안전성 결과 두 군 모두 이상사례 보고가 적었고, statin+fenofibrate choline 병용투여군에서 중대한 이상사례는 발생하지 않았으며, 실험실적 검사 등에서도 새롭게 주의할 만한 사항은 없었다.

결론적으로 이번 fenofibrate choline에 대한 임상 4상 연구는 statin+fenofibrate choline 병용요법의 TG 감소 효과와 더불어 우수한 안전성 프로파일을 입증했다. 실제 임상에서 TG가 조절되지 않는 이상지질혈증 환자에게 좋은 선택지가 될 수 있을 것으로 생각된다.


  Q&A  
식후 TG 수치에 대한 기준
Q: TG 정상 수치에 대한 기준치는 150 mg/dL입니다. 이는 공복 TG 기준인데, 식후 TG도 기준이 있습니까?
A: 식후 TG에 대한 기준은 유럽이나 미국 가이드라인에서도 언급하고 있는 중요한 내용입니다. 최근에는 공복 TG뿐만 아니라 식후 TG의 중요성도 부각되고 있습니다. 식후 TG에 대한 관찰연구 결과, 식후 TG는 공복 TG와 동일한 양상으로 심혈관 위험을 증가시킵니다. 미국지침을 따르면 식후 TG를 200 mg/dL 기준으로, 그 이상인 경우 2-4주 내에 공복 TG를 확인하는 것이 좋습니다.
　
TG 치료 기간
Q: TG 치료 기간에 대해 알고 싶습니다.
A: TG 치료가 필요한 환자라면, 부작용이 없다면 지속적으로 치료하는 것이 좋지 않을까 생각합니다. 물론 TG의 상승 자체는 심혈관 사건의 위험인자이지만, 장기간 TG 치료의 심혈관질환 효과에 대한 연구는 없습니다. 하지만 statin 연구들에서 보면 statin을 사용하다가 중단하였을 때 심혈관 사건의 위험을 높일 수 있다는 연구들이 보고된 바 있습니다. 또한 TG 상승은 LDL-C보다 좋지 않은 생활 습관에 영향을 많이 받기 때문에 식이 조절, 체중 감량, 운동 등의 lifestyle modification이 중요하며, 이를 통해 의미 있는 TG 감소가 있다면, 주기적인 TG 검사와 함께 TG 치료제의 일시적인 중단을 고려해 볼 수 있겠습니다.

TG가 조절되지 않는 환자에서 치료 방법
Q: TG 수치가 높아 약을 썼지만, TG 감소가 크지 않은 환자의 케이스는 어떻게 치료하십니까?
A: 저는 가이드라인대로 치료합니다. 고위험군 이상의 환자들의 경우, 먼저 statin을 처방하는데, statin 처방에도 불구하고 TG 수치가 200 mg/dL 이상인 경우에는 fenofibrate를 처방합니다. 실제 임상에서 TG 수치가 1,000 mg/dL 이상인 환자도 적지 않은데, 이 경우는 우선적으로 fenofibrate를 처방하고 이후 statin과 omega-3 fatty acid 등을 병용처방합니다.
　
실제 임상에서 sdLDL-C 검사 방법
Q: TG/HDL-C 비율 및 LDL-C/Apo B 비율을 통해 sdLDL-C를 간접적으로 추정했는데, 실제 임상에서는 어떻게 검사합니까?
A: 적어도 연 1회 이상 Apo B 검사를 시행합니다. Apo B는 콜레스테롤 치료의 이차 타깃에 포함되어 있고, 특히 TG가 높은 환자는 LDL-C 수치는 높지 않은데 Apo B가 상대적으로 높은 경우가 있기 때문에 LDL-C 수치만으로의 치료 효과를 평가하게 되면 statin의 undertreatment의 가능성이 있을 수 있습니다. 따라서 TG가 높은 환자들의 경우에는 Apo B 검사가 도움을 줄 수 있습니다. 또 다른 sdLDL-C의 간접적인 평가로는 TG와 HDL-C 비율이 있겠는데, 일반적으로 TG/HDL-C 비율이 3.8 이상이면 sdLDL-C의 증가를 의미하겠습니다.
　
Statin+Fibrate 병용투여의 안전성
Q: Statin을 투여했을 때 근육병증, 근융해 이상사례 보고가 있고, 심하면 신장 투석이 필요한 환자도 있습니다. Fibrate를 병용투여하면 만성 신질환 환자에서 근육병증, 근융해에 대한 위험이 높을 것 같은데, 어떻게 생각합니까?
A: 이번 임상에 대해 얘기한다면 statin+fenofibrate choline 병용투여군에서 근육병증, 근융해는 나타나지 않았습니다. Fibrate를 투여하면 creatinine이 상승하는 경우가 있지만, 이에 대한 기전으로는 명확하지는 않지만, 사구체여과율 저하 때문이기보다는 creatinine 생성의 증가로 인한 것이 아닌가 생각이 듭니다. 또한 creatinine 검사 방법으로 Jaffe법을 많이 사용하는데, Jaffe법은 다양한 내인성 chromogen 등에 의해 영향을 받아 creatinine 수치가 약간 높게 측정된다는 보고가 있습니다. 가이드라인에 따라 사용하고 creatinine이 상승하는 경우 고령이거나 만성 신질환 환자에서는 주의해서 사용해야 합니다.
　
Uric Acid 감소로 인한 추가적 이점
Q: Statin+fenofibrate choline 병용투여군에서 uric acid가 감소하는 것 같은데, 어떤 환자에게 적용하는 것이 좋습니까?
A: 당뇨병, 대사증후군 환자 중 uric acid 수치가 높은 경우가 있는데, 이러한 환자에게 사용하면 더 도움이 될 듯 합니다. 참고로 uric acid 수치가 심혈관 위험을 증가시킨다는 연구 결과도 있습니다.

Fenofibrate+Omega-3 병용투여
Q: Fenofibrate에도 TG가 조절되지 않는 환자에서 omega-3를 병용투여한 연구 데이터가 있습니까?
A: Fenofibrate와 omega-3를 병용투여한 대규모 outcome 연구 데이터는 없는 것 같습니다. 이에 대한 추가 연구는 필요할 것으로 생각됩니다. Omega-3의 경우는 1 g의 용량을 투여해도 TG 수치의 감소 효과는 기대하기가 어렵습니다. 최근 CV outcome 개선 효과를 발표한 omega-3 연구인 REDUCE-IT 연구에서도, omega-3 중 EPA를 4 g 투여한 연구인데, 현재 국내에서는 EPA만 함유된 약제는 없으며 EPA+DHA 제제로만 허가되어 있습니다. 따라서 실제 임상에서 사용하기에는 많은 용량이 필요하므로 제한점이 있겠습니다. 현재 EPA+DHA 제제로 진행된 연구 결과를 기다려 봐야 하겠습니다.

정리·메디칼라이터부