최근 '전립선질환에서 Cernitin을 이용한 장기간 지속적인 관리'를 주제로 좌담회가 개최됐다. 이번 좌담회에서는 김태형 교수(중앙의대)가 좌장을 맡았고, 유럽 및 일본 등지에서 40년 이상 전립선염, 전립선비대증 치료제로 사용된 Cernilton^® (cernitin)에 관해 민승기 원장(골드만비뇨의학과의원), 김광택 교수(가천의대)의 강연이 진행된 후 심도 있는 논의가 이어졌다. 본지는 이날의 강연 및 논의 내용을 요약·정리했다.



Cernitin의 만성 전립선염/만성 골반통증증후군 치료 효과

"Cernitin은 생약제제로 부작용이 적고
 내약성이 우수하여
 만성 전립선염/만성 골반통증증후군의
 장기간 치료에 적합한 약제이다"

만성 전립선염/만성 골반통증증후군의 다양한 치료적 접근
전립선염은 매우 광범위한 질환으로 미국국립보건원(NIH)에서는 카테고리 I-IV로 분류한다. 이 중 만성 전립선염/만성 골반통증증후군은 카테고리 III에 해당하고, 전체 전립선염 환자의 80-90%를 차지한다. 만성 전립선염/만성 골반통증증후군은 남성의 50%가 평생 한 번은 경험할 수 있는 흔한 질환이지만, 발병 원인이 명확히 밝혀져 있지 않다. 또한 여러 복잡한 증상이 발생하고 통증 조절이 어려워 삶의 질을 심각하게 떨어뜨리므로 적극적인 치료가 필요하다.

이와 같은 다양한 병인에 기반하여 2009년에 만성 전립선염/만성 골반통증증후군의 UPOINTs system이 새롭게 제시됐다. Urinary symptom (요로 증상), psychosocial dysfunction (심리사회적 장애), organ-specific findings(특정 장기 관련 결과), infection (감염), neurologic/systemic conditions (신경/전신성 상태), tenderness of muscles (근육 압통)의 환자 domain이 있고, 이러한 요인들이 복합적으로 작용해서 여러 증상들을 나타내는 하나의 질병군이라는 개념이다.

2019년 개정된 유럽비뇨기과학회(European Association of Urology) 가이드라인에서도 UPOINTs system과 같이 만성 전립선염/만성 골반통증증후군환자 phenotype에 따른 맞춤 치료를 권고했고, 치료제로 알파차단제, 항생제, NSAIDs뿐만 아니라 생약제제도 명시했다. 또한 대한비뇨의학회 교과서에서도 만성 전립선염/만성 골반통증증후군 치료에 있어 6주 이상 생약제제 투여를 권고했다.

Cernitin의 장기간 임상 효과 및 안전성
만성 전립선염/만성 골반통증증후군 환자 139명을 대상으로 cernitin을 12주간 투여 후 미국국립보건원 만성 전립선염 증상 점수표(NIH-CPSI)를 평가한 Landmark 연구 결과, cernitin은 위약군에 비해 NIH-CPSI 총점, NIH-CPSI 통증 점수, 삶의 질을 모두 유의하게 개선시켰다. 투여 6주 후와 12주 후를 비교한 결과, cernitin 투여군과 위약군 간의 NIH-CPSI 총점 및 통증 개선 효과 차이는 치료 기간이 길어짐에 따라 더 크게 나타나, 장기 치료가 더 효과적이었다.

Cernitin의 장기 치료 효과에 대한 Landmark 연구의 follow-up 연구로 만성 전립선염/만성 골반통증증후군 환자 93명을 대상으로 한 다기관, 무작위, 이중맹검, 위약대조 전향적 임상 3상 연구가 실시됐다. Cernitin 또는 위약을 12주간 투여 후 공개 임상시험으로 전환해 12주간 더 투여한 후 기저시점, 12주 후, 24주 후의 4배분뇨법(4-glass test) 및 NIH-CPSI 점수를 평가했다. 12주 후 cernitin 투여군은 통증, 삶의 질, NIH-CPSI 총점에 있어 위약군 대비 유의한 개선 효과를 나타냈으며 이는 24주 후 더 우수한 효과가 나타났다. 

2017년 발표된 메타분석에서도 만성 전립선염/만성 골반통증증후군에 대한 cernitin 효과를 확인했다. Non-RCT 연구 6건(환자 206명)의 83.6% 환자와 RCT 연구 4건(환자 384명)의 74.4% 환자에서 cernitin의 유효성을 확인했다. 

전립선질환의 장기간 치료에서의 Cernitin
종합적으로 cernitin은 다양한 증상을 나타내는 만성 전립선염/만성 골반통증증후군에서 충분히 효과를 보이는 유의미한 약제로 장기 치료 시 더 우수한 효과를 나타낸다. 이러한 효과로 인해 국내외 여러 가이드라인에서도 만성 전립선염/만성 골반통증증후군 치료에 권고되고 있다. 특히 cernitin은 호밀의 화분에서 추출한 생약제제로 부작용이 적고 내약성이 우수해 전립선질환의 장기간 치료에 적합한 약제로 생각된다.

불필요한 전립선암 생검 빈도 감소 가능성 제시
전립선염 환자 중에는 PSA 수치가 높은 환자가 많으며, 이런 경우 항생제를 투여해 PSA 수치가 감소하는지 확인한 후 감소하지 않은 환자에서 생검을 진행하기도 한다. 하지만 항생제는 내성 문제 및 여러 제한이 있는 현실이다. 일본에서 생검 후보자를 대상으로 cernitin을 한 달 동안 투여한 후, 이후에 PSA 수치 및 생검 결과(암 유무)를 확인했다. 암 양성 환자에서는 cernitin을 복용한 후에도 PSA 수치가 감소되지 않았지만, 암 음성 환자에서는 PSA 수치가 유의하게 감소했다(10.5%, p<0.001)<그림 1>. PSA 수치는 전립선염에 의해 상승되는 경우가 많으며, cernitin을 복용해보고 PSA 수치 감소 여부에 따라 생검을 결정한다면 불필요한 전립선 생검을 피할 수 있을 것이다.


Cernitin의 전립선비대증 치료 효과

"Cernilton^® (cernitin)은 전립선비대증 환자에서 
 야간뇨 및 잔뇨감 등을 개선시키고
 tamsulosin 등 알파차단제를 투여하는
 환자에게 병용 시 증상 개선에 더 효과적이다"

작용 기전 및 효능
스웨덴에서 처음 개발된 cernitin은 호밀의 화분을 추출한 생약성분으로 국내에서는 수용성 성분인 cernitin T60과 지용성 성분인 cernitin GBX를 주성분으로 한 생약제제가 사용되고 있다. 작용기전으로는 요도 평활근 이완 및 방광 평활근 수축력 증가, 항증식 효과, 항염증 효과가 있고, 이 중 항증식 효과는 전립선비대증을 완화시키고 항염증 효과는 전립선염을 개선시킨다. 

2019년 스웨덴 룬드대학이 시행한 in-vitro 연구에 의하면, cernitin은 항염증성 사이토카인인 IL-10 및 IL-10 수용체를 증가시켜 항염증 효과를 입증했다. 또한 cernitin은 종양괴사인자 관련 세포사멸 유도 리간드인 TRAIL (TNF-related apoptosis-inducing ligand) 발현을 증가시키고, 안드로겐 수용체(androgen receptor) 및 전립선 특이항원(prostate specific antigen, PSA) 발현을 유의하게 감소시켜 항증식 효과도 나타냈다.
　
전립선비대증에서 Cernitin의 임상 효과
전립선비대증의 일차치료제인 알파차단제 tamsulosin은 cernitin과 병용 시 더욱 효과적임을 나타냈다. 알파차단제와 cernitin 병용 투여에 관련해, 2000년 일본에서 전립선비대증 환자 243명을 대상으로 tamsulosin과 cernitin을 각각 단독 투여 또는 병용 투여 후 유효성을 비교했다. 종합평가에서 중등도 이상 개선된 비율은 tamsulosin+cernitin 병용군이 57.7%로 tamsulosin 단독군 43.3%에 비해 높았고, tamsulosin+cernitin 병용군에서 최대 요속(12주차) 및 평균 요속(4주차)이 각각의 단독군보다 더 유의하게 증가했다(p<0.01). 따라서 효과적인 전립선비대증 치료를 위해 tamsulosin 등 알파차단제를 단독 투여하는 환자에게 cernitin을 병용 투여하는 것을 고려할 수 있다.

Cernitin은 경요도 전립선 절제술(transurethral resection of the prostate, TURP) 후 전립선염으로 인한 성기능 장애 및 하부 요로 증상이 나타난 전립선비대증 환자에서도 개선 효과를 나타냈다. 중국에서 TURP 시술 후 중등도-중증 전립선염 소견이 있는 전립선비대증 환자 100명을 대상으로 cernitin 1회 1정 bid로 최소 3개월 이상 투여하여 성기능 장애 및 하부요로 증상 등을 평가했다. 연구결과 cernitin은 중등도-중증 환자에서 위약 대비 국제 발기능 지수(IIEF-5)를 유의하게 개선시켰으며, 중증 환자에서 저장 장애 및 삶의 질을 유의하게 개선시켰다(각각 p<0.05).


   Panel Discussion  

김태형: Cernitin은 평활근 조절, 항증식 효과, 항염증 효과가 있다면 발기부전 치료에도 효과가 있을 것 같습니다.

민승기: 성기능 개선 효과를 입증한 논문이 2건 있습니다. 

이주용: Finasteride와 유사한 약물 작용과 효과를 보이는데 성기능을 개선할 수 있습니까?

민승기: Finasteride 또는 dutasteride를 투여한 경우에도 성기능이 개선된다는 환자도 간혹 있습니다. 생약제제의 경우 항증식 효과가 5-알파환원효소 억제제에 비해 약하지만, saw palmetto의 경우 전립선 크기가 5-7% 정도 감소했습니다. 따라서 건강보험심사평가원에서는 saw palmetto를 전립선 크기를 줄이는 약제로 분류하여, 5-알파환원효소 억제제와 병용 시 급여를 삭감하고 있습니다.

김광택: 전립선비대증 환자에서 야간뇨가 호전되면 수면의 질이 높아지고 이에 따른 성기능도 개선될 수 있습니다. 이는 cernitin의 항염증에 따른 효과로 생각합니다. 알파차단제만큼의 효과는 아니지만 임상시험 탈락률이 5% 미만으로 부작용이 적고 내약성이 우수합니다.

민승기: 전립선비대증에서의 근거는 saw palmetto가 더 많지만, 전립선염에 대한 근거는 cernitin이 더 풍부하고 결과도 더 우수하다고 생각합니다.

이소연: Cernitin은 만성 골반통증증후군 환자에 유용한 약제로 생각됩니다. 생약 제제이지만 나타날 수 있는 특별한 부작용이나 실험실 검사상 변화는 없는지 궁금합니다.

김광택: 부작용 자체가 매우 경미합니다. 오심 등의 위장관 장애가 매우 드물게 나타납니다.

민승기: 이전에는 전립선염 치료제로 cernitin을 많이 처방했습니다. 항생제, 알파차단제가 등장하면서 전립선염 치료가 점점 3A (antibiotics, anti-inflammatories, alpha blocker) 쪽으로 기울었지만, cernitin은 오랫동안 사용했던 약제입니다.

조성태: 항염증 효과에 의한 야간뇨 개선이 있는데, 남성에 국한하지 않고 여성 환자의 방광염 치료에도 사용 가능합니까?

민승기: 기존 전문의약품에 비해 부작용이 적은 장점이 있지만, 아직 여성 환자에서 실시한 근거는 없습니다.

최훈: 알파차단제와 비교한 연구 결과는 어떻습니까? 

강정윤: 알파차단제와 병용 투여 시 이점이 있습니까?

김광택: 알파차단제 단독군, cernitin 단독군, 알파차단제+cernitin 병용군을 비교한 연구에서 알파차단제 단독군에 비해서는 효과가 떨어지나 병용 시 도움이 된다는 결과가 보고되었습니다.

민승기: 환자의 경제적 부담을 줄이기 위해서는 급여 적용이 필요한데, 이를 위해 심평원에 '허가사항 외 급여'를 요청할 수 있습니다. 일례로 알파차단제인 tamsulosin의 경우, 최근 국내 임상연구 논문에 근거해 요로결석에서 '허가사항 외 급여'에 대해 고시 예정입니다. Cernitin도 이러한 접근을 시도해 볼 만하다고 생각합니다.

정리·메디칼라이터부