[메디칼업저버 박선혜 기자] 항당뇨병제인 SGLT-2 억제제 엠파글리플로진(제품명 자디앙)이 심부전 치료제로 변신에 성공했다. 다파글리플로진에 이어 SGLT-2 억제제 중 두 번째 성과다.

29일부터 9월 1일까지 온라인으로 열리는 유럽심장학회 연례학술대회(ESC 2020)에서는 박출률 감소 심부전(HFrEF) 환자를 대상으로 엠파글리플로진의 유효성과 안전성을 검증한 EMPEROR-Reduced 결과가 29일에 발표됐다. 발표와 동시에 NEJM 8월 29일자 온라인판에 연구 결과가 실렸다.

결과에 따르면, 엠파글리플로진은 HFrEF 환자의 심혈관질환에 의한 사망 또는 심부전으로 인한 입원 등을 종합적으로 평가한 위험을 위약 대비 의미 있게 낮췄다. 이와 함께 신장기능 악화도 막아 신장보호 효과를 입증했다. 

이중맹검 연구로 진행된 EMPEROR-Reduced는 제2형 당뇨병 동반 여부와 관계없이 HFrEF 환자를 모집했다. 특히 좌심실박출률 30% 이하인 환자들을 등록하는 것을 목표로 했다. 만약 좌심실박출률이 31~40%라면 NT-proBNP 수치가 높거나 12개월 이내 심부전으로 입원한 환자를 등록했다.

연구에 모집된 총 3730명은 엠파글리플로진 10mg 1일 1회 복용군(엠파글리플로진군, 1863명)과 위약군(1867명)에 1:1 무작위 분류됐다. 추적관찰 기간(중앙값)은 16개월이었고, 연구를 완료한 환자는 각각 1852명과 1857명이었다. 제2형 당뇨병을 동반하지 않은 환자는 약 절반을 차지했다. 

이번 연구에 모집된 환자군은 HFrEF 치료제로서 가능성을 평가한 다파글리플로진(제품명 포시가)의 DAPA-HF 환자군보다 건강 상태가 좋지 않다는 게 주목해야 할 특징이다.

평균 좌심실박출률은 DAPA-HF에서 다파글리플로진군의 경우 31.2%이지만, 본 연구에서 엠파글리플로진군은 27.7%, 위약군은 27.2%로 상대적으로 더 감소했다. NT-proBNP 수치는 엠파글리플로진군 1887pg/mL, 위약군 1926pg/mL, 다파글리플로진군 1428pg/mL이고, 추정 사구체여과율(eGFR)은 각각 61.8mL/min/1.73㎡, 62.2mL/min/1.73㎡, 66.0mL/min/1.73㎡였다. 

또 등록 당시 RAS 억제제와 네프릴리신 억제제(neprilysin inhibitor)를 함께 복용 중인 환자군은 EMPEROR-Reduced에서 약 20%를 차지했지만 DAPA-HF의 다파글리플로진군은 10.5%에 그쳤다. 

1차 목표로 심혈관질환에 의한 사망 또는 심부전으로 인한 입원을 종합적으로 평가한 결과, 엠파글리플로진군의 1차 목표 발생 위험이 위약군보다 25% 의미 있게 낮았다(HR 0.75; P<0.0001). 100인년(person-years)당 발생률은 엠파글리플로진군 15.8명(19.4%), 위약군 21명(24.7%)이었다.

이 같은 결과는 등록 당시 제2형 당뇨병 동반 여부와 관계없이 동일하게 나타났다. 위약군 대비 엠파글리플로진군의 1차 목표 발생 위험은 제2형 당뇨병 동반 환자군에서 28%, 당뇨병을 동반하지 않은 환자군에서는 22% 유의하게 낮았다.

이어 첫 번째 2차 목표로 심부전으로 인한 전체 입원(처음 또는 재입원) 위험을 확인했고 엠파글리플로진군이 위약군보다 30% 의미 있게 낮다는 결과지를 받았다. 

두 번째 2차 목표로서 시간에 따른 eGFR 변화를 평가한 결과 엠파글리플로진의 신장보호 혜택을 확인할 수 있었다. 966명 환자를 대상으로 연구 시작 전과 치료 중단 23~45일 후 eGFR을 측정했다.

그 결과 등록 당시 대비 eGFR은 위약군이 4.2mL/min/1.73㎡ 감소했으나 엠파글리플로진군은 0.9mL/min/1.73㎡ 감소에 그쳤다. 이는 엠파글리플로진이 HFrEF 환자의 신장 기능의 점진적인 악화를 막는 약물임을 시사하는 결과다.

아울러 만성 투석, 신장이식 또는 상당하게 지속적인 eGFR 감소 등을 종합해 평가한 신장사건 발생 위험은 엠파글리플로진군이 위약군보다 50% 낮았다(HR 0.50; 95% CI 0.32~0.77).

단 심혈관질환에 의한 사망 위험은 치료에 따라 유의한 차이가 없었다. 100인년당 심혈관질환에 의한 사망률은 엠파글리플로진군 7.6명(10.0%), 위약군 8.1명(10.8%)으로, 엠파글리플로진군에서 사망 위험이 8% 낮은 경향만 보이고 통계적 차이는 없었다(HR 0.92; 95% CI 0.75~1.12).

반면 DAPA-HF에서 다파글리플로진은 위약 대비 심혈관질환에 의한 사망 위험을 18% 의미 있게 낮추는 혜택을 입증한 상황. 

이 같은 차이에 대해 연구를 진행한 미국 베일러의대 Milton Packer 교수는 "치료제가 생존에 미치는 영향은 상당히 이질적(significant heterogeneity)인 것으로 보이지만, SGLT-2 억제제 계열 중 하나의 약물이 다른 약물보다 생존에 미치는 영향이 더 우수하다는 일관된 근거는 없다"며 "EMPEROR-Reduced는 상대적으로 건강 상태가 더 좋지 않은 환자군을 모집했음에도 불구하고, 이번 연구와 DAPA-HF 모두 유사한 결과를 보고하고 있다"고 밝혔다. 

아울러 엠파글리플로진군의 심각한 이상반응 발생률도 위약군보다 낮아 안전성을 입증했다.

심각한 이상반응으로 심장 관련 이상반응 발생률은 엠파글리플로진군 26.8%(500명), 위약군 34%(634명)였고, 신장기능 악화 관련 이상반응은 각각 3.2%(59명), 5.1%(95명)로 조사됐다.

단순 비뇨생식기계 감염은 엠파글리플로진군이 1.3%로 위약군(0.4%)보다 흔하게 보고됐으나, 저혈압 빈도, 체액용적고갈, 저혈당 발생률은 두 군이 유사했다. 

이번 연구는 엠파글리플로진이 사전에 정의한 주요 세 가지 평가 목표를 모두 달성했다는 점에서 의미가 있다. 

Packer 교수는 "본 연구에서 심혈관질환에 의한 사망 또는 심부전으로 인한 입원 위험을 엠파글리플로진이 25% 낮춘다는 결과는 DAPA-HF 연구에서 확인한 결과와 동일하다"며 "아울러 엠파글리플로진은 심부전으로 인한 총 입원 횟수를 줄이고 신장질환의 진행을 지연시켰다. DAPA-HF 결과와 종합하면, SGLT-2 억제제는 HFrEF 환자의 새로운 표준 치료제로 자리 잡는 데 충분하다"고 강조했다.

토론자로 참석한 이탈리아 브레시아대학 Marco Metra 교수는 EMPEROR-Reduced에 건강 상태가 좋지 않은 환자가 포함됐다는 점에 주목했다. 이를 근거로 연구간 심혈관질환에 의한 사망 위험 차이가 나타난 이유를 설명할 수 있다는 것이다.

Metra 교수는 "DAPA-HF는 18개월의 추적관찰 동안 상대적으로 신장사건이 적게 발생했고, 다파글리플로진군은 위약군과 비교해 신장기능에 미치는 영향에서 통계적 차이가 없었다"며 "반면 엠파글리플로진은 유의하게 신장기능을 보호했다. EMPEROR-Reduced의 주요 메시지 중 하나는, 더 많은 HFrEF 환자에게 SGLT-2 억제제의 치료 혜택을 확대해 적용할 수 있다는 것"이라고 강조했다.