최근 '중등도-중증 건선의 새로운 전신 치료 옵션으로서 Dimethyl Fumarate'를 주제로 좌담회가 개최됐다. 박철종 교수(가톨릭의대)가 좌장을 맡았으며, 김동현 교수(차의과학대), 조성진 교수(서울의대), 정기헌 교수(경희의대)의 강연이 진행된 후 심도 있는 논의가 이어졌다. 본지는 이날의 강연 및 논의 내용을 요약·정리했다.




만성 판상 건선에서 Dimethyl Fumarate에 관한
BRIDGE 연구

"건선 환자에서 dimethyl fumarate는 
 fumaric acid ester와 유사한 
 유효성 및 안전성 프로파일을 입증했다"

올해 5월 dimethyl fumarate (이하 DMF)가 새로운 중등도-중증 판상 건선 치료제로 국내 식약처 허가를 받았다.  스페인 알미랄社는 1994년부터 독일에서 건선 치료제로 사용하는 fumaric acid ester (이하 FAE)의 주요 성분인 DMF를 단일제로 개발했다. 그리고  DMF의 신약 승인을 위해 2013년 독일, 오스트리아, 폴란드, 네덜란드 4개국에서 확증임상연구(pivotal study)를 했다.

이 연구는 활성대조군으로 DMF를 함유하는 FAE를 사용하여 16주간 투여 후 두 달간 추적관찰한 이중맹검 위약대조 시험으로, 비열등성을 확인했다. DMF는 1주째 30 mg qd, 2주째 30 mg bid, 3주째 30 mg tid, 4주째 120 mg qd, 5주째 120 mg bid로 순차적으로 증량했다. 4주간은 용량을 지속적으로 증량했고, 이후 환자의 약물순응도 및 이상사례에 따라 용량을 조절했다(1일 최대 720 mg, 1회 120 mg 2정, tid).

16주째 PASI가 75% 이상 개선된 환자의 비율은 DMF 치료군 37.5%, FAE 치료군 40.3%, 위약군 15.3%로 치료군 두 군간 유사한 효과를 확인했다<그림 1>. 또한, PASI가 90% 이상 개선된 환자는 DMF 치료군 18.4%, FAE 치료군 22%, 위약군 4.6%였다. 다른 평가 변수인 PGA에서 완전 소실 또는 거의 소실에 도달한 환자는 DMF 치료군 33%로, FAE 치료군 37% 대비 비열등성을 입증했다<그림 2>. 이를 통해 DMF가 FAE 치료 효과의 주요 활성 성분임을 확인했다.

가장 흔한 이상사례는 위장관계 이상으로 설사가 가장 많았고, 복통, 구역 등이 나타났지만 대부분 경증이었다. 다음으로 빈번한 이상사례는 홍조로 약 18%에서 나타났고 역시 경증이었다. 림프구 감소증은 약 10%에서 발생했고, 중증은 약 1%였다. 

결론적으로 BRIDGE 연구에서 DMF는 활성대조군인 FAE와 유효성에 차이가 없으며, 대부분의 이상사례가 경증으로 안전성 프로파일도 유사함을 입증했다.　


건선 환자에서 장기간 FAE 치료의 FUTURE 연구

"건선 환자에서 장기간 FAE 투여 시 
 지속적인 치료 효능 및 안전성이 입증됐다"

BRIDGE 연구가 수개월간의 단기간 연구였던 것에 비해, FUTURE 연구는 FAE를 2년 이상 투여한 환자를 조사한 연구이다. 6개월 이상의 중단 기간 없이 2-3년 동안 치료받은 환자 약 1,000명의 데이터를 분석한 연구로서 장기 추적 관찰의 의미가 있으나 후향적 단면 조사라는 한계가 있다. 

연구 대상은 대부분 만성 판상 건선 환자로 두피 또는 손톱 등의 특수 부위 건선 환자가 각각 약 40%, 20%를 차지했다. 건선성 관절염 환자와 물방울 건선 환자도 포함됐다. 환자의 대부분은 PASI 10-20이었고, PASI 20 이상의 중증 환자도 37.4%를 차지했다. 치료 중 용량 조절을 한 경우, 그 이유는 주로 증상 개선에 의한 용량 감량이었고(56.8%), 효과 부족에 의한 증량이 16%였다. 그 외에도 위장관 이상사례, 백혈구 감소증에 의한 용량 조절이 각각 15%,  5%를 차지했다. 

PGA에 따른 'markedly improved and clear' 비율은 치료 초기 3개월까지 30.8%였고, 시간이 지남에 따라 점차 증가했다. PASI 점수가 기록된 환자 107명을 분석한 결과, 투약 3개월째 기록에서 호전이 확인됐고 6개월 이후에도 지속적으로 호전됐다. 흥미로운 점은, 투약 6개월 이상까지 지속적으로 증상이 호전됐다는 것이다.  

이상사례로는 림프구 감소증이 30-40%, 백혈구 및 호산구 감소증이 10% 내외로 나타났으나, 환자의 90% 이상은 용량 조절 및 투여 중단을 필요로 하지 않았다. 신기능 및 간 기능 수치 이상은 각각 약 5%, 10% 정도 보고됐다. 

안전성 모니터링을 위해 FAE 투여 시 정기적으로 일반혈액검사(complete blood count, CBC)를 포함한 혈액검사를 시행하는 것이 도움된다. 

종합적으로 FUTURE 연구는 중등도-중증의 건선 환자에서 2년 이상 장기간 FAE 투여 시 지속적인 치료 효과와 허용 가능한 안전성 프로파일을 보고했다. 


건선 환자에서 FAE/광선 치료 병행 요법의 FAST 연구

"건선 환자의 치료 초기에 FAE/광선 치료 병행 요법은 
 FAE 단일 요법 대비 효과적이다"

FAST 연구는 건선 환자에서 FAE와 광선 치료 병행 시  유효성 및 안전성을 평가했다. 독일 155개 기관에서 환자 363명을 대상으로 12개월간 FAE와 광선 치료를 병행한 후, FUTURE 연구(FAE 단독 요법)와 간접 비교한 전향적 비중재 다기관 연구이다.

분석 결과, 기저시점에서 PGA 수치는 2.5였고, 치료 후 3개월째 1.4, 12개월째 1.1로 점차 감소하였다. PGA 수치가 1 이하인 환자의 비율은 기저시점에서 2.2%, 치료 3개월째 55%, 12개월째 78.1%였다.

기저시점에서 PASI 수치는 18.5였고, UV 병행 요법 치료 후 3개월째 8.7, 6개월째 6.4, 12개월째 5.1까지 PASI 수치가 감소했다. 하지만 PASI 수치 감소폭은 치료 3개월째 FAE와 UV 병행 치료군에서 45.5%, FAE 단독 치료군에서 38.8%로 FAE와 UV 병행 치료 시 신속한 치료 효과를 나타냈다. 치료 12개월째에는 두 연구에서의 PASI 수치 감소폭이 71%로 유사했다. 즉, FAE와 UV 병행 치료 시 초기 3개월에 효과가 빠르게 나타나며, 장기간 사용 시에는 유사한 효과를 나타냈다.

FAE와 UV 병행 요법 치료 시 위장관 이상사례(50명)가가장 흔한 이상사례였다. 림프구 감소증(2명)을 포함한 중대한 이상사례(3명)가 나타났지만, 약물과의 인과관계가 입증되지 않았다.

종합해보면, FAST 연구에서 FAE와 UV 병행 요법은 중등도-중증 건선 환자들의 초기 치료에 효과적이며, 특히 초기 3개월 동안 UV 병행 치료는 FAE 단독 요법에 비해 빠른 개선 효과를 나타낸다. 다만, FAST 연구는 경구 단독요법과 UV 병행 치료에 대한 직접 비교가 아니라는 한계가 있어, 국내에서 전향적 무작위대조군 연구가 필요하다.　


   Panel Discussion  
 

박철종: DMF는 중등도-중증 판상 건선의 새로운 치료 옵션이라는 점에서 긍정적으로 생각합니다. 기존 경구용 건선 치료제에 비해 전반적인 이상사례 발생이 경미하면서, 치료 효과는 유사하게 나타납니다. 

김동현: DMF의 PASI 75 도달 비율은 38%로 건선의 전신 치료에 일차로 선택할 수 있습니다. 또한, 대사과정에서 사이토크롬이 관여하지 않아 약물상호작용이 상대적으로 적어 동반약물 치료를 받아야 하는 건선 환자에게 적합합니다. 그리고 신장 및 간 기능에 대한 강한 금기가 없다는 점도 부각할 만한 장점입니다.

조성진: DMF는 이미 약 2년의 사용 경험이 축적되어 있으므로, 1-2년간 장기간 투여를 고려해 볼 만합니다. 다만 cyclosporine, methotrexate 등의 약물은 3개월만에 효과가 나타나는 반면, DMF는 약 6개월 후에 최대 효과가 나타나기 때문에 초기 환자 복약순응도가 중요합니다.

코오롱제약 학술부: European Expert Recommendation paper에 따르면 효과는 빠르면 치료 3주째부터 발현되며, 최대 효과는 6개월 이후 도달하는 것으로 확인됩니다(JEADV. 2018;32(Suppl.3);3-14).

박혜진: 중증 환자에게는 생물학적 제제를 처방하지만, 생물학적 제제를 처방하기 어려운 경증, 중등도  환자들에게는 DMF 치료와 장기 치료를 고려할 수 있습니다. 다만, 한국에서의 사용경험을 축적하는 것이 중요합니다. 

윤상웅: BRIDGE 연구에서 다빈도 이상사례로 설사, 홍조 등이 나타나는데 각 이상사례에 대한 적절한 관리 방법을 확인할 필요가 있습니다.

김동현: DMF로 인한 위장관계, 홍조 등 경미한 이상사례는 적절한 용량 조절로 관리할 수 있어 장기처방에 무리가 없을 것으로 평가합니다. European Expert Recommendation paper에서는 투여 용량을 조절하여 이상사례를 관리하는 것으로 의견이 모아졌습니다.

코오롱제약 학술부: DMF 대사 중 생성된 메탄올의 위장관 자극으로 설사가 발생된다고 알려져 있습니다. 다만, 메탄올 수치는 허용가능한 안전 한계치보다 낮았고, 전신 이상사례를 일으키지 않는 정도였습니다. 대부분 용량 감량으로 호전되며, loperamide 등의 지사제 투여로 호전됩니다(Adv Ther. 2019;36:3154-3165, Expert Opin Drug Saf. 2020;19(4):373-380, JEADV. 2018;32(Suppl.3):3-14).

박혜진: 유럽에서는 홍조 발생 시 음식을 함께 섭취하는 것이 권고되며, 약제에 적응하는 시기를 거친 후에는 설사 등 위장관 이상사례가 호전됐습니다.

코오롱제약 학술부: 홍조 발생기전은 hydroxycarboxylic acid receptor 2 (HCA2)의 활성으로 발현되는 것으로 알려져 있고, COX-1 활성에 의한 프로스타글란딘 D2 상승과의 연관성도 보고됩니다. 대부분 별도 치료 없이 호전되지만, DMF 투여 30분 전 저용량 aspirin 투여 시 증상 완화에 도움이 됩니다(Clin Ther. 2013;35:1582-1594, Expert Opin Drug Saf. 2020;19(4):373-380, JEADV. 2018;32(Suppl.3):3-14).

김동현: 가장 우려되는 것은 진행성 다병소성 백색질뇌증 (progressive multifocal leukoencephalopathy, PML)입니다. 중증 림프구 감소증이 장기간 지속될 경우, PML과 연관될 수 있기 때문에 진단검사 모니터링 중요성을 강조해야 합니다.

박철종: 일부 림프구 감소증 발현이 보고됐지만, 관리가 가능한 정도였고 일반혈액검사로 지속적인 모니터링이 필요합니다. 

코오롱제약 학술부: 림프구 수치 모니터링은 기저시점 검사 이후 3개월 간격으로 하는 것이 권고됩니다. 이는 림프구 감소에 따른 PML 발현의 예방을 위함입니다. 독일 연방의약품의료기기연구원(BfArM)의 안전성 데이터에 따르면, 연간 180,000명의 FAE 투여 환자 중 PML 발현율은 드물며, 적절한 모니터링을 시행한 환자에서는 PML 발현이 보고되지 않았습니다. 중증 림프구 감소증은 PML의 위험인자로, 주기적인 모니터링이 중요합니다(N Engl J Med. 2013;368:1659-1661, N Engl J Med. 2013;369:1080-1082).

조성진: 기존에는 광선 치료에 병행 가능한 약물로 vitamin A 제제만 있었습니다. DMF도 새로운 병행 옵션으로 차별화할 수 있습니다. 

정기헌: DMF와 광선 치료의 병행 요법은 건선 치료 초기 3개월에서 빠른 효과가 나타났고, 그 이후부터는 경구제 단독 요법과 동일한 효과를 나타냈습니다. 초기에만 UV 광선 치료를 병행하고, 이후에는 DMF 단일요법으로 유지 치료가 가능합니다.

정리·메디칼라이터부