최근 제2차 리바로 국제 웨비나가 '당뇨병을 동반한 이상지질혈증 환자에서의 Pitavastatin 요법'을 주제로 전 세계 19개국에서 진행됐다. 이번 웨비나에서는 Koutaro Yokote 교수(CHIBA University, Japan)의 강연 후 심도 있는 질의응답이 이어졌다. 
본지는 이날 강연 및 토의 내용을 요약·정리했다.


당뇨병을 동반한 이상지질혈증 환자에서의 Pitavastatin 요법

세계 가이드라인에서 권고하는 Statin
Statin은 간에서 콜레스테롤 합성 과정에 관여하는 HMG-CoA 환원 효소를 억제하여 혈중 LDL-C를 감소시키는 우수한 지질개선 효과를 보이는 약제이다. 뿐만 아니라 내피세포, 혈액응고, 염증 및 면역세포, hsCRP (high-sensitivity C-reactive protein) 조절 효과 등을 통해 심혈관계 질환을 예방하므로, 심혈관 사건 발생 위험이 높은 환자에게 일차치료제로 권장하고 있다.

이는 Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration에서 무작위배정 대조군 임상 연구 26개를 대상으로 실시한 메타분석 연구 결과에서 입증됐다. 메타분석 결과 statin 치료는 대조군 대비 심혈관 사건의 위험도가 20% 가량 감소했다. 뿐만 아니라, 여러 임상 연구를 종합 분석한 결과, LDL-C 수치가 낮을수록 관상동맥질환 사건 발생의 예후가 개선되는 경향을 보였다. 또한 당뇨병 환자의 2차 예방에서 동일한 LDL-C 감소에 따른 관상동맥질환 사건발생비율이 크게 감소한 것은 주목할 만했다.

2017년 발표한 일본동맥경화학회(Japan Atherosclerosis Society, JAS) 가이드라인에서는 관상동맥질환 환자에게 LDL-C 수치의 엄격한 조절을 권고하고 있다. 관상동맥질환 병력이 있는 환자는 LDL-C 목표치를 100 mg/dL로 권장하며, 관상동맥질환 병력이 있으면서 고위험 요인(가족성 고콜레스테롤혈증, 급성 관상동맥증후군, 당뇨병 등)이 있는 환자는 따로 분류하여, 이 경우 LDL-C 70 mg/dL 미만을 목표치로 권고한다<그림 1>. 뿐만 아니라 미국심장학회/미국심장협회(American College of Cardiology/American Heart Association, ACC/AHA)의 2018년 가이드라인은 고위험군 환자에서 심혈관 사건 발생 감소를 위해 최대 내약 용량으로 중간강도-고강도 statin 요법을 권고했다. 

Pitavastatin의 Efficacy-지질 수치 개선 및 심혈관사건 발생 예방
Pitavastatin은 강력한 LDL-C 강하 효과와 공복혈당 수치 개선 효과도 나타낸다. 이러한 효과는 유럽 3상 study 301에서 확인했다. 이 연구는 고콜레스테롤혈증 또는 복합형 이상지질혈증이 있는 유럽 환자 817명을 대상으로 pitavastatin (1일 2 mg, 4 mg)과 atorvastatin (1일 10 mg, 20 mg)의 12주 동안 투여 결과를 비교한 무작위배정, 이중눈가림 임상시험이다. Pitavastatin 2 mg, 4 mg 투여군의 LDL-C 감소 효과는 각각 atorvastatin 10 mg, 20 mg 투여군의 LDL-C 감소 효과에 상응했다. 또한 제2형 당뇨병을 동반한 이상지질혈증 환자 418명을 대상으로 진행한 유럽 3상 study 305에서 pitavastatin 4 mg은 공복혈당 수치를 증가시키지 않았지만 atorvastatin 20 mg은 공복혈당 수치를 증가시켰다. 유럽 3상 study 305를 통해 pitavastatin은 atorvastatin과 동등한 LDL-C 감소 효과를 나타내며, 혈당 수치 개선 효과도 있음을 입증했다.

또한 고콜레스테롤혈증이 있는 일본 환자를 대상으로 한 다기관, 무작위배정 임상연구인 CHIBA 연구에서 pitavastatin의 HDL-C 증가 효과를 입증했다. Pitavastatin 2 mg 투여군과 atorvastatin 10 mg 투여군 모두 LDL-C, non-HDL-C, TC, TG의 유의한 감소 효과를 나타냈고, 두 군간의 유의한 차이를 보이지 않았다. 또한 atorvastatin 투여군에서는 HDL-C 수치가 증가하지 않은 반면, pitavastatin 투여군은 HDL-C 수치를 증가시켰다<그림 2>. 특히 대사증후군 환자를 대상으로 한 하위군 분석에서 pitavastatin은 atorvastatin 보다 유의한 LDL-C 감소 효과 및 HDL-C 증가 효과를 보고했다. 또 다른 하위군 분석에서 환자의 체중 및 허리 둘레가 증가할수록 atorvastatin의 효과는 떨어지는 반면, pitavastatin은 이와 무관하게 비만 환자에서도 효과적이었다.
 

Pitavastatin은 LDL-C 감소 효과뿐만 아니라 강력한 HDL-C 상승 효과도 나타낸다. 일본에서 약 6,500명의 환자를 대상으로 pitavastatin의 5년간 예후를 평가한 LIVES (Livalo Effectiveness and Safety study) 연장 연구(Teramoto T. Expert Opin Pharmacother. 2012;13(6):859-865)에서도 pitavastatin은 HDL-C를 5.7% 증가시켰고, 특히 HDL-C의 기저치가 40 mg/dL 미만이었던 환자 하위군에서 28.9%까지 증가시켰다. 또한 HDL-C가 감소된 고콜레스테롤혈증 환자를 대상으로 진행한 COMPACT-CAD 임상 연구에서 pitavastatin은 atorvastatin 대비 30개월 후의 HDL-C 변화율이 유의하게 높았다.

한편 안정형 관상동맥질환이 있는 일본 환자를 대상으로 한 전향적, 다기관, 무작위배정, 공개 임상 연구인 REAL-CAD 연구에서 pitavastatin 고용량군(4 mg)은 저용량군(1 mg)보다 LDL-C, TG와 hsCRP를 유의하게 감소시켰고, 복합심혈관계 사건 발생도를 19% 더 감소시켰다. 뿐만 아니라 고용량의 pitavastatin은 저용량의 pitavastatin과 비교했을 때 새로운 당뇨병 발생 위험을 높이지 않는 것으로 나타나 당뇨병 안전성을 확인했다. 

Pitavastatin의 Safety-당대사 및 신장 안전성
Atorvastatin, rosuvastatin 등 몇몇 statin은 새로운 당뇨병을 유발할 위험이 있다고 알려져 있다. 반면, pitavastatin은 15개 연구를 종합한 메타분석 연구를 통해 새로운 당뇨병 발생 위험이 없고, 공복혈당을 증가시키지 않을 뿐만 아니라, HbA1c 감소 효과도 있음을 입증했다.

CHIBA 연구의 하위분석에서 제2형 당뇨병을 동반한 이상지질혈증 환자를 대상으로 atorvastatin 투여군은 단기간 혈당변화지표인 당화알부민 수치가 증가한데 비해, pitavastatin 투여군에서는 증가하지 않았다. 또한 LIVES 연장 연구에서 pitavastatin 투여군은 5년간의 추적관찰 끝에 혈당변화지표인 HbA1c가 유의하게 감소한 것을 확인할 수 있었다. 

그리고 당뇨병 환자뿐 아니라 내당능장애 환자를 대상으로 진행한 J-PREDICT 연구에서 pitavastatin의 당뇨병 발생빈도를 검증했다. Pitavastatin 투여군(1일 1-2 mg)은 생활습관 교정을 시행한 대조군에 비해 새로운 당뇨병 발생 빈도를 유의하게 감소시켰고, 당뇨병전단계에서 당뇨병으로의 진행을 지연시켰다.

또한 LIVES 연구의 신장 관련 하위분석에서 사구체여과율(eGFR)이 60 mL/min/1.73㎡ 미만인 3단계 이상 만성 신장질환 환자를 대상으로 pitavastatin은 eGFR을 5.4 mL/min/1.73㎡ 유의하게 증가시켜 신기능 개선 효과를 입증했다. 또한 pitavastatin 투여로 HDL-C가 증가한 환자군에서 eGFR도 유의하게 증가하는 경향이 나타났다. 정확한 기전이 규명되지는 않았으나 HDL-C 증가로 인한 항산화, 항염증 효과 등 다면 효과의 작용으로 생각한다. 
　
Pitavastatin의 약물 상호작용
Atorvastatin, rosuvastatin은 CYP450에 의해 대사되므로, CYP450에 의해 대사되는 약물과 병용 시 주의해야 하지만, pitavastatin은 상대적으로 CYP450에 의한 영향이 적어 음식이나 다른 약물과 병용 시 상호작용을 나타낼 위험이 적다.

Pitavastatin의 최신 이슈들
최근 HIV 감염 환자에서 pitavastatin의 사용 및 COVID-19 감염 환자에서 statin 사용에 대한 이슈가 제기되고 있다.

INTREPID 연구는 HIV 감염과 이상지질혈증을 동반한 환자에서 statin 투여 효과를 추적관찰했다.  HIV 치료에 사용되는 항레트로바이러스제의 대사 특성을 고려하여 CYP450 대사의 영향이 상대적으로 적은 pitavastatin, pravastatin을 선택하여 12주간 추적관찰하여 유효성 및 안전성을 검증했다. 연구 결과 pitavastatin 4 mg 투여군과 pravastatin 40 mg 투여군은 LDL-C를 각각 31.1%, 20% 감소시켜 pitavastatin의 치료 효과가 유의하게 우수했다. 

근육 부작용을 포함한 안전성 지표 및 공복혈당 검사에서 두 군간의 유의한 차이는 없었다. 요컨대 pitavastatin 4 mg은 pravastatin 40 mg과 유사한 안전성 프로파일을 보이면서 LDL-C 감소 효과는 더욱 강력했다. 2023년 종료 예정인 REPRIEVE 연구에서도 HIV에 감염된 성인 환자 대상으로 위약군 대비 pitavastatin 4 mg 투여군의 심혈관 사건 발생 위험도 감소 효과를 평가하고 있다.

최근 국제적 이슈인 COVID-19 감염 환자는 내피세포의 기능 이상에 따라 전신적인 혈관 질환으로 발전할 위험이 있어 statin 사용을 권고한다. 미국 매사추세츠 종합병원(Massachusetts General Hospital)에서 발표한 COVID-19 치료 가이드라인은 모든 입원 환자에게 statin을 추천하며, 이미 statin을 복용 중인 환자는 복용을 지속할 것을 권고한다. CYP450 관련 약물 상호작용이 우려되는 경우 pitavastatin 4 mg 또는 pravastatin 80 mg으로 대체를 권고한다.

정리하면 pitavastatin은 강력한 지질강하효과를 가지면서 심혈관계 예후를 개선할 뿐만 아니라, 당대사 관련 효과, 신장보호 효과 및 약물 상호작용 우려가 낮은 안전한 statin이다. Pitavastatin은 특히 당뇨병, 당뇨병전단계, 대사 증후군을 동반하는 환자에서 우월한 치료 유익성을 가지므로 사용을 추천한다.      


  Q&A  
Q. 환자가 근육 관련 증상을 호소하는 경우, statin에 의한 부작용인지 감별할 수 있는 방법이 있습니까?

A. Statin을 중단할 수 있다면 복용을 중단하여 근육 증상의 경과를 관찰하기 바랍니다. 환자의 심리적 불안감에 의한 위약 효과일 가능성도 있으므로 정확히 감별할 필요가 있습니다. 

Q.  LDL-C를 55 mg/dL 미만으로 조절하는 것은 실제로 매우 어렵습니다. 당뇨병 및 심혈관계 질환 고위험 환자에서 pitavastatin 4 mg과 ezetimibe 병용 투여에도 불구하고 조절되지 않으면 대안이 있습니까?

A. Pitavastatin의 최대 용량에 ezetimibe까지 추가하면 70 mg/dL 수준까지 조절할 수는 있지만, 55 mg/dL 미만까지 조절하기는 어렵습니다. 

대부분의 환자에서 55 mg/dL가 필수 목표치는 아니며, 만약 LDL-C 55 mg/dL 미만으로 조절해야 한다면 추가적으로 PCSK9 저해제를 투여합니다. 

Q. 당뇨병 및 고혈압 환자에서 권고되는 콜레스테롤 목표치가 궁금합니다. 

A. 일본에서는 심혈관계 질환 병력이 없는 당뇨병 환자의 경우, LDL-C 목표치를 120 mg/dL 미만으로 권고하며, 유럽 및 미국 등 여러 국가에서의 LDL-C 목표치는 100 mg/dL입니다. 만약 당뇨병 환자가 심혈관계 질환 병력을 동반하고 있다면 목표치를 더욱 낮추어 설정해야 합니다. 

정리·메디칼라이터부