[창간19주년] 목표혈압 조절 3제 복합제로 초기부터 강력하게
[창간19주년] 목표혈압 조절 3제 복합제로 초기부터 강력하게
  • 신형주 기자
  • 승인 2020.07.27 06:00
  • 댓글 0
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국내 고혈압 환자 10명 중 6명만 치료받아…조절률도 44%에 그쳐
심장학계, 초기부터 강력한 조절 권고
고정용량복합제로 혈압조절 효과·복약순응도 향상 기대
동반질환 함께 관리해 심혈관질환 위험 낮춰야

[메디칼업저버 신형주 기자] 전 세계 사망원인의 14%를 차지하면서, 심혈관질환에 의한 사망원인 1위 위험인자는 고혈압이다. 국내 고혈압 유병인구는 2018년 기준 1177만명을 웃돌고 있지만, 절반 이상은 적절한 고혈압 치료를 받지 못하고 있다. 

임상현장에서 고혈압 치료를 위해 강조되는 것은 최적의 목표혈압에 도달할 수 있도록 강력한 혈압조절과 환자 중심의 복약순응도 향상, 동반질환 관리에 따른 심혈관질환 예방 효과 상승, 초기부터 항고혈압제의 병용요법과 고정용량복합제 적용 등으로 꼽히고 있다.

고혈압 환자의 목표 혈압을 평가한 최대 규모 임상시험인 SPRINT 연구 결과는 미국심장학회(ACC)와 미국심장협회(AHA)의 고혈압 진단과 치료 목표를 일괄적으로 130/80mmHg로 설정하는 근거가 됐다.

2018년 발표된 유럽심장학회(ESC)와 유럽고혈압학회(ESH) 가이드라인도 65세 미만에서는 130/80mmHg의 목표 기준을 수용했으며, 대한고혈압학회(KSH)의 가이드라인에서는 CCB+ARB 2제요법에 3번째 약제로 티아지드 유사 이뇨제인 클로르탈리돈(Chlorthalidone, CTD)을 우선 권고하고 있다.
 

단일 약제로는 혈압 조절 어려워…복합제 처방 확대

고혈압은 단일 약제로는 혈압이 조절되지 않는 경우가 많다. 대다수 환자에서 1개 이상의 혈압약이 필요하고, 미국은 복합제 치료를 권고하고 있다.

2016년 국민건강영양조사에 따르면, 국내 고혈압 처방 60% 정도가 2제요법 이상 다제 요법으로 고용량 단일제보다 저용량 다약제 처방이 확대되고 있다. 하지만, 칼슘채널차단제(CCB)와 안지오텐신Ⅱ 수용체 차단제(ARB) 2제요법으로 목표혈압에 도달하지 못하거나 보다 적극적인 혈압 조절이 필요한 고위험군에서는 새로운 기전의 약제를 추가해 3제요법을 시도하는 것이 필요하다는 것이 학계의 중론이다.

이미 국내 환자에서 2제요법이 42.1%, 3제요법이 17.7% 시행되고 있어 환자의 위험도에 따라 2제요법 환자에서 3제요법을 적극적으로 고려할 필요가 있다는 것이다.
 

동반질환 관리 위해 고정용량복합제 수요 증가

또, 고혈압 전문가들은 강력한 혈압조절 치료전략과 함께 동반질환 관리를 통한 심혈관질환 예방 효과의 중요성에 주목하고 있다.

고혈압 환자 중 절반 정도는 이상지질혈증을 앓고 있는 것으로 나타나고 있다. 이상지질혈증은 동맥경화나 심근경색과 같은 관상동맥질환의 위험을 증가시킬 수 있다. 고혈압과 이상지질혈증을 동시에 갖고 있는 경우에는 심혈관질환이 3.5배까지 증가하는 것으로 알려졌다. 

혈압과 콜레스테롤이 중간 정도로 높아도 두 가지가 복합돼 있으면 둘 중 하나만 높은 군의 위험도와 유사해진다는 것이다. 특히, 혈압과 콜레스테롤을 동시에 각각 10% 낮추면 복합적으로 작용해 전체 심혈관질환을 45%까지 줄일 수 있다는 것. 

따라서 고혈압과 이상지질혈증을 동시에 앓고 있다면 심혈관질환 발병 위험은 더욱 높아지기 때문에 두 질병을 모두 동시에 치료하는 것이 중요하다는 것이다. 이에, 전문가들은 혈압과 이상지질혈증을 함께 치료하는 것이 한 가지만 치료하는 것에 비해 심혈관질환 발생률을 더욱 효과적으로 감소시킬 수 있다고 강조하고 있다. 

최근 고혈압 약물 중 ARB+CCB+이뇨제 및 ARB+CCB+스타틴 3제 고정용량복합제가 다양하게 개발, 사용되고 있다. 이런 고정용량복합제는 임상적, 학술적 요구조건을 모두 충족시키는 이상적인 조합으로 평가받고 있다.

고혈압 전문가들은 고혈압 치료를 위해 조기에 강력한 혈압조절과 환자의 복약순응도 제고, 동반질환 관리로 심혈관질환 예방효과 상승을 위해 항고혈압 치료제 중 CCB+ARB+이뇨제와 ARB+CCB+스타틴 3제 고정용량복합제가 향후 최적의 치료전략으로 자리매김할 것으로 전망하고 있다.
 

적극적인 혈압조절과 복약 순응도 향상 위해

국내외 학계, 초기부터 병용요법 권고

고혈압은 심뇌혈관질환의 가장 주요한 위험요인임에도 여전히 우리나라 30세 이상 인구의 치료율은 61%, 조절률은 44%에 지나지 않는다. 특히 고혈압 치료 환자 중 65세 이상 고령자의 비중이 2002년 34%에서 2016년 46%로 빠르게 증가하는 추세를 고려했을 때 보다 효과적이고 장기적인 치료 전략의 필요성이 커지고 있다.

이러한 맥락에서 최근 국내외 가이드라인에서는 고혈압의 치료율과 조절률 향상을 위해 두 가지 키워드를 제시하고 있는데, 바로 '적극적인 혈압 조절(Intensive)'과 '약물 치료의 순응도(Adherence)'라고 할 수 있다. 

미국과 유럽의 경우 고혈압의 치료 목표를 수축기혈압 130mmHg 미만으로 제시하고 있으며, 우리나라 역시 고위험군, 심혈관질환 동반, 알부민뇨가 동반된 만성콩팥병의 경우 치료 목표를 130mmHg으로 제시하고 있다. 

또한 2018년 유럽 가이드라인에서는 처음부터 2제 병용 요법을 복합제로 시작할 것을 권고하고 있으며, 3제 병용 요법 역시 복합제 사용을 통해 환자의 순응도 향상을 통한 치료 효과 극대화를 주문하고 있다.

국내에서도 항고혈압제의 2제 이상 병용 요법이 약 60%(2제요법이 42.1%, 3제요법이 17.7%)를 차지하고 있으며, 특히 CCB와 ARB의 병용요법이 53.9%로 가장 주된 치료 전략으로 보고되고 있다. 

CCB+ARB+이뇨제 복합제

강력한 혈압 강하 효과 입증

2019년 세계고혈압학회 공식 저널인 Journal of Hypertension에 게재된 The K-Central 연구에 따르면, 암로디핀(Amlodipine)+로사르탄(Losartan) 복합제(상품명 아모잘탄)가 로사르탄+HCTZ 복합제와 비교해 우수한 평탄지수(Smoothness Index)의 개선 효과가 있다는 것을 입증했다. 평탄지수는 24시간 동안의 평균 혈압을 표준편차로 나눈 값이라 이 값이 크다는 것은 24시간 동안 혈압 조절 효과가 더 안정적으로 이뤄진다는 것을 의미한다고 볼 수 있다. 2제 병용 요법에서 CCB/ARB 조합이 선호되는 이유를 잘 설명해 주는 연구라고 할 수 있다.

3제 병용 요법에서는 CCB/ARB에 이뇨제를 추가하는 치료 전략이 권고되고 있는데, 그중에서도 클로르탈리돈이나 인다파미드(indapamide)와 같은 티아지드 유사 이뇨제가 반감기가 길고 심혈관위험 감소 효과가 입증되어 국내외 가이드라인에서 추천되고 있다. 

2017년 Clinical Therapeutics에 발표된 국내 연구에 따르면, 암로디핀+로사르탄+클로르탈리돈 복합제(상품명 아모잘탄플러스)는 암로디핀+로사르탄 복합제 4주 투여로 조절되지 않는 환자에서 투여 8주 후 평균 16.4mmHg의 강력한 추가 혈압 강하 효과를 보였다. 또한 이상반응 측면에서는 암로디핀+로사르탄 투여군 대비 유의한 차이가 없어 우수한 내약성을 입증했다.

이뇨제는 사용 초기에 콩팥세뇨관에서 나트륨 흡수를 감소시켜 혈압을 낮추며, 장기적으로 사용하면 말초혈관 저항을 감소시켜 강압 효과를 나타낸다. 반면 저칼륨혈증, 내당능저하, 요산 증가, 부정맥 등의 이상반응이 나타날 수 있으므로, 병용 요법에서는 효과를 극대화하고 이상반응을 상쇄할 수 있는 치료 전략 또한 중요하다고 할 수 있다. 

특히 2018년 ESC/ESH 가이드라인에서는 심박수, 조기 폐경, 사회심리적/사회경제적 요소와 함께 요산을 고혈압의 위험 인자로 추가했다. 

LIFE 연구를 비롯한 대규모 연구 결과에서 제시하듯 고혈압 환자에서 혈중 요산 수치와 심혈관계 사건 발생률 사이에 유의한 상관관계가 있음이 밝혀졌고, 고위험군에서 신장기능의 감소 및 이뇨제 사용에 의해 발생된 혈중 요산 수치의 상승을 억제시키면 심혈관계 사건 발생률이 감소한다는 것이 밝혀졌기 때문인 것으로 보인다.

국내에서는 이러한 해답을 로사르탄이 포함된 3제 복합제에서 찾고 있는 것으로 보인다. 로사르탄은 ARB 가운데 유일하게 요산 감소 효과가 입증된 제제로 클로르탈리돈과 병용 시 가장 좋은 ARB로 추천할 수 있다. 

실제로 2017년 출시된 암로디핀+로사르탄+클로르탈리돈 복합제(상품명 아모잘탄플러스)는 발매 3년 만에 191억원의 원외처방액을 기록하며 가파른 성장을 보이고 있다. 복합제의 순응도 향상은 물론이고 이뇨제를 포함한 병용요법에서 상당히 이상적인 조합으로 풀이된다. 

부천성모병원 임상현 교수(순환기내과)는 "유럽가이드라인은 2차 치료전략으로 CCB+ARB+이뇨제의 3제요법을 고정용량복합제(Single Pill)로 제시하고 있다"며 "2제 요법으로 조절되지 않는 환자들에게 CCB+ARB+이뇨제가 포함된 고정용량복합제가 많이 사용되고 있다"고 설명했다.

임 교수는 "한국 가이드라인에서도 2기 고혈압 이상 2제요법을 권고하고 있으며, 2제요법으로 조절되지 않을 경우 3제요법 사용을 권고하는 상황이다. 고정용량복합제는 환자들의 복용편의성도 개선돼 앞으로 많이 사용될 것으로 예상된다"고 덧붙였다.
 

ARB+CCB+스타틴 복합제

혈압 조절에 지질강하 효과까지

최근 10년 사이 65세 이상의 고령자 고혈압 환자가 증가하는 가운데, 고혈압 환자 중 절반 이상은 당뇨병 또는 이상지질혈증을 동반질환으로 가지고 있다. 고혈압 치료를 위해 강력한 혈압조절이 필요하지만, 동반질환을 함께 치료하지 않으면 치료 효과는 반감될 수밖에 없다. 

임상진료 현장에서는 고혈압 환자의 혈압강화와 함께 LDL-콜레스테롤(LDL-C) 감소를 통한 동반질환인 이상지질혈증을 치료해 심혈관질환 예방 효과를 담보하는 방향으로 치료 전략을 설정하고 있다. 고혈압 환자에서 이상지질혈증 발병 위험은 2배 이상 증가하며 두 질환이 동시에 있으면 심혈관질환 발병 위험이 7배 정도 높아진다는 연구결과도 나오고 있다. 실제로 혈압과 콜레스테롤을 각각 10%씩 낮추면 상승효과로 인해 심혈관질환 위험도는 45% 낮아진다. 스타틴의 지질강하력을 비교한 연구인 STELLAR 연구에서 로수바스타틴은 저용량에서 다른 스타틴 대비 우수한 지질강하 효과를 나타냈다. 

JUPITER 연구에서는 심혈관질환이 없으면서 LDL-C가 130mg/dL 미만인 환자를 대상으로 로수바스타틴 20mg군은 위약군 대비 심혈관 사건 위험을 44%, 총 사망률은 20% 감소시켰다. 하지만 고혈압과 이상지질혈증이 동반된 환자에서는 6개월만 지나도 스타틴의 복약순응도가 현저히 저하되며, 통계 결과에서도 이상지질혈증 조절률은 고혈압 조절률의 3분의 1 수준에 머물고 있다.

이에 보령제약은 고혈압과 이상지질혈증 치료를 위한 최적의 약물 조합인 ARB+CCB+스타틴 3제 복합제 듀카로(성분명 피마사르탄+암로디핀+로수바스타틴)를 출시했다.

듀카로의 주요성분인 피마사르탄은 ARB 계열로 안지오텐신II 수용체와 선택적으로 결합해 혈압 강하 작용을 하고, CCB 계열인 암로디핀은 관상혈관 평활근의 이완 및 확장을 유발해 혈압 강하 작용을 나타낸다. 여기에 HMG-CoA 환원효소인 로수바스타틴을 복합해 혈압강하 및 LDL-C 감소 효과를 낼 수 있다는 것이다.

듀카로는 고정용량복합제로서 약물상호작용 없이 각 성분의 용출률과 안정성을 확보해 단일 성분 제형 병용 투여와 동등한 효과를 보이면서도 환자들의 복약순응도까지 확보한 것으로 임상현장에서 평가받고 있다. 

특히 듀카로는 한국인 대상 임상 3상 연구를 통해 카나브 단일제만으로 목표혈압에 도달하지 못한 환자에서 기저치 대비 8주 후 수축기 혈압을 22.72mmHg 낮췄으며, LDL-C는 48.32% 감소 효과를 보였다. 

또 피마사르탄 단일요법에 반응하지 않는 고혈압과 이상지질혈증이 동반된 환자에서 혈압 반응률은 86%, LDL-C 치료 목표 달성률은 81%로 나타나 우수한 효과와 안전성을 확인했다. 그리고 3가지 약제를 개별적으로 복용할 때보다 최대 28% 이상의 경제적인 약가로 환자의 약제비 부담도 줄였다.

그 결과, 듀카로는 출시 2개월 만에 고혈압·이상지질혈증 3제 복합제 중 유비스트 기준으로 병의원 시장점유율 20.4%로 1위를 기록했으며, 3제 복합제 전체 시장에서는 시장점유율 12.7%로 3위에 이름을 올렸다.

세브란스병원 강석민 교수(심장내과)는 고혈압과 이상지질혈증을 동반한 환자 치료 전략에서 ARB+CCB+스타틴   3제요법이 부각되는 상황에 대해 "현재 많은 고정 복합제가 개발되고 있으며, 약물 순응도 개선 및 가격 대비 효과면에서 장점이 많다"며 "앞으로 시장도 커질 것이다. 노인 인구가 많아짐에 따라 고혈압 등 만성질환 유병률이 높아질 것이다. 고혈압, 고지혈증 복합제가 치료 전략에 중요한 위치를 차지할 것으로 보인다"고 말했다. 


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