[메디칼업저버 신형주 기자] 미국식품의약국(FDA)은 면역관문억제제로 옵디보·여보이, 키트루다, 티쎈트릭, 바벤시오, 임핀지, 리브타요 등 7개를 허가했다. 면역관문억제제는 항암치료의 기본요법으로 자리를 잡았다. 

데이터분석회사인 GlobalData에 따르면, 면역관문억제제의 매출은 2025년 500억 달러를 넘길 것으로 예상된다. 이 상황에서 면역관문억제제의 암종별 반응률 차이를 극복하기 위해 병용요법의 임상시험을 진행하고 있다. 본지는 창간 19주년을 맞아 현재 면역관문억제제 병용요법의 임상 현황을 짚어보고, 향후 병용요법의 방향에 대해 진단해 봤다.

# 티쎈트릭
로슈의 티쎈트릭은 전이성 삼중음성 유방암과 간암 적응증을 대상으로 병용요법 임상시험을 진행해 규제기관의 승인을 획득한 바 있다. 
티쎈트릭은 이전에 치료 받은 경험이 없는 18세 이상 전이성 또는 절제 불가능한 국소진행성

삼중음성 유방암 환자 902명을 대상으로 한 IMpassion 130을 통해 알부민 결합 파클리탁셀 병용요법에 대한 위약과 알부민 결합 파클리탁셀과 비교에서 7.5개월의 PFS 중간값을 보여, 대조군 5.6개월보다 유의한 개선 효과를 나타냈다. 또 티쎈트릭 병용군의 OS 중간값은 2년 이상으로 대조군 18개월보다 연장된 결과를 보였다. 

ORR은 티쎈트릭 병용군 58.9%, 대조군 42.6%로 나타났으며, 반응 지속시간 중간값은 티쎈트릭 병용군이 8.5개월로 대조군 5.5개월보다 길었다. 티쎈트릭과 아바스틴(베바시주맙) 병용요법은 간암 1차 치료 옵션으로 지난 5월 FDA 승인을 획득했다. 

FDA 승인의 근거가 된 IMbrave150 임상은 티쎈트릭-아바스틴 병용요법과 넥사바(소라페닙) 단독요법에 대한 비교연구였다. 1차 목표는 OS와 PFS로, 추적관찰 중앙값은 8.6개월이었다. 
이 시점에서 병용군 96명(28.6%), 소라페닙군 65명(39.4%)이 사망했다. 2019년 8월 29일 1차 분석 당시 병용요법군과 소라페닙군의 사망 위험도(hazard ratio, HR)를 비교했을 때 값은 0.58(95% CI, 0.42~ 0.79; P<0.001)였다. 또 12개월에 OS는 병용군 67.2%, 소라페닙군 54.6%이었다. PFS 중앙값은 병용군 6.8개월, 소라페닙군은 4.3개월이었다. ORR은 병용군 27.3%, 소라페닙군 11.9%, 완전반응률(CR)은 각각 5.5%, 0%였다.

# 임핀지
아스트라제네카의 임핀지는 현재 600여 개의 임상 중 300여 개의 병용요법 임상을 통해 비소

세포폐암, 소세포폐암, 간암, 두경부암, 위암, 식도암, 대장암 등에 대한 효능을 평가하고 있다. 
임핀지의 병용요법과 관련해 주목할 만한 연구는 CTLA-4 제제 병용요법으로 간암에서의 효과와 안전성을 평가하고 있는 HIMALAYA 연구와 비소세포폐암에서 CTLA-4 제제인 트레멜리무맙 혹은 항암화학요법과 임핀지 병용요법의 효과와 안전성을 평가하고 있는 POSEIDON 연구가 있다. 

HIMALAYA는 올해 안에 연구가 마무리될 예정으로, ASCO 2020에서 임핀지-트레멜리무맙 병용요법을 통한 간암 치료 가능성을 엿볼 수 있는 임상 2상 결과를 내놨다. 

발표된 결과에 따르면, 간암 환자에게 트레멜리무맙 300mg를 먼저 투여한 후 임핀지를 추가 투여해 추적관찰한 결과 환자의 OS 중앙값은 18.7개월이었다. 이는 임핀지 단독 13.6개월, 트레멜리무맙 단독 15.1개월보다 연장된 결과를 얻었다. 
그 외에도 진행성 간암 환자를 대상으로 임핀지-트레멜리무맙 병용요법을 평가하는 임상 2상인 STUDY 22도 진행되고 있다. 

POSEIDON은 EGFR 변이와 ALK 변이가 없는 전이성 비소세포폐암 환자의 1차 치료로 임핀지-트레멜리무맙-항암화학요법 3제 병용요법 혹은 임핀지-항암화학요법 병용요법 등의 임상적 유효성과 안전성을 평가하는 임상 3상으로, 내년 상반기 중 마무리될 예정이다.

암 전문가들은 면역관문억제제의 병용요법 방향이 개별 환자에게 맞는 정밀한 다중표적 병용요법으로 가야 한다고 조언했다. 
대한항암요법연구회 강진형 회장(서울성모병원 종양내과 교수)은 각 종양 자체를 목표로 한 병용요법이 돼야 하며, 종양미세환경 개선에 앞서 정밀한 다중표적 치료가 이뤄지도록 치료법을 개발해야 한다는 입장을 나타냈다. 

강 교수는 면역관문억제제의 반응률을 높이기 위해서는 파트너 선택이 중요하며, 종양미세환경 정상화도 이뤄져야 한다고 강조했다. 
종양미세환경을 황폐화시키는 종양에서 생성되는 TGF-β는 EMT를 통해 암세포 전이를 촉진하고 면역세포를 억제하며 신생혈관의 생성을 유도한다. 이에, 면역세포 환경을 억제하는 TGF-β 및 혈관내피성장인자 VEGF를 억제할 수 있는 제제와 면역관문억제제를 병용할 경우, 종양미세환경이 좋아져 면역관문억제제의 반응률이 높아질 수 있다는 것이다.

고려대 안암병원 김열홍 교수(종양혈액내과) 역시 개별 환자의 면역세포 활성도와 종양 돌연변이에 맞는 맞춤형 병용요법의 필요성을 강조했다. 

김 교수는 "면역관문억제제에 반응률이 높은 환자를 찾아낼 수 있는 정밀한 바이오마커 개발과 통합적 검사법 개발이 필요하다"며 "환자 개인 중심으로 반응성이 더 높은 특성을 찾아낼 수 있도록 면역관문억제제 개발과 병용요법 임상을 진행해야 한다"고 말했다.