병용요법 임상시험 최다 1위 키트루다…2위 옵디보

[메디칼업저버 신형주 기자] 미국식품의약국(FDA)은 면역관문억제제로 옵디보·여보이, 키트루다, 티쎈트릭, 바벤시오, 임핀지, 리브타요 등 7개를 허가했다. 면역관문억제제는 항암치료의 기본요법으로 자리를 잡았다. 

데이터분석회사인 GlobalData에 따르면, 면역관문억제제의 매출은 2025년 500억 달러를 넘길 것으로 예상된다. 이 상황에서 면역관문억제제의 암종별 반응률 차이를 극복하기 위해 병용요법의 임상시험을 진행하고 있다. 본지는 창간 19주년을 맞아 현재 면역관문억제제 병용요법의 임상 현황을 짚어보고, 향후 병용요법의 방향에 대해 진단해 봤다.

 

# 키트루다 

가장 많은 임상을 진행하고 있는 MSD의 키트루다는 지난 5월 열린 미국임상종양학회 연례학술대회(ASCO 2020)에서 4건의 임상연구가 발표됐다. 
키트루다는 MSI-H 또는 dMMR인 전이성 대장암 환자  1차 치료제로서 기존 화학요법 대비 키트루다의 무진행 생존기간 및 안전성을 확인하는 KEYNOTE-177과 PD-L1 발현율과 관계없이 병용요법을 통한 비편평 비소세포폐암 환자의 1차 치료제로서 장기 치료 혜택 등 유용성을 재확인하는 KEYNOTE-189 연구결과가 발표됐다.

또 PD-L1 발현 양성인(CPS≥1, CPS≥20) 전이성 두경부 편평상피세포암 재발 환자의 2차 무진행 생존기간(PFS2) 개선과 1차 치료제로서의 유용성을 확인한 두경부암 단독 및 병용요법 KEYNOTE-048, 국소 재발성으로 수술이 불가능하거나 전이성 삼중음성 유방암(TNBC) 환자 대상 키트루다-항암화학요법의 병용요법에서 무진행 생존기간(PFS) 개선을 확인한 KEYNOTE-355 임상연구 결과도 나왔다. 

KEYNOTE-189 연구결과, 1차 치료 시 키트루다 병용요법군에서 항암화학요법 단독군 대비 기존에 확인된 유의한 치료 효과 및 장기 생존 혜택을 추가적으로 확인했다. 전체 생존기간(OS) 중앙값은 키트루다 병용요법군 22개월로 대조군보다 약 2배 이상 높았으며, 대조군 대비 사망위험은 44% 감소했다. 

PFS 중앙값은 키트루다 병용요법군이 9개월로 대조군 대비 약 2배 높은 결과를 보였으며, 질병 진행 혹은 사망 위험은 절반 이상 감소했다. ORR은 키트루다 병용요법군 48.3%로 대조군 대비 약 2배 이상 높았으며, 2년간 키트루다 치료를 완료한 56명의 환자의 ORR은 85.7%였다. 
2년 전체 생존율은 키트루다 병용요법군 45.7%, 대조군 27.3%였고, 2년 무진행 생존율은 키트루다 병용요법군 22.0%, 대조군 3.4%였다.
전이성 두경부 편평상피세포암 재발 환자에 대한 KEYNOTE-048 연구결과, PD-L1 발현 양성인 환자군에서 키트루다 단독 및 병용요법이 표준요법 대비 PFS2를 개선했다. 특히 키트루다 병용요법은 CPS≥20 환자군에서 PFS2 중앙값은 키트루다 병용요법군이 11.3개월인 반면, 대조군은 9.7개월이었으며, CPS≥1 환자군에서 PFS2 중앙값은 키트루다 병용요법군 10.3개월, 대조군 8.9개월로 치료옵션이 제한적이었던 두경부암 환자의 새로운 1차 치료 옵션으로서 임상적 유용성을 확인했다. 

국소 재발성으로 수술이 불가능하거나 전이성 TNBC 환자를 대상으로  키트루다-항암화학요법 병용요법의 무진행 생존기간을 평가한 KEYNOTE-355 연구 결과는 이전 치료 경험이 없고, 수술이 불가능한 국소 재발 또는 전이성 TNBC 환자 중 PD-L1 발현율이 CPS≥10인 환자 대상 1차 치료에서 키트루다-항암화학 병용요법이 질병의 질행 및 사망 위험을 35% 낮추고, 무진행 생존기간을 통계적으로 유의미하게 개선했다.

PD-L1 발현율이 CPS≥ 10인 환자의 PFS 중앙값은 키트루다 병용요법군 9.7개월, 항암화학요법군 5.6개월로, 키트루다 병용요법이 통계적, 임상적으로 유의미하게 개선한 것을 확인했다. 또 질병의 진행 및 사망 위험을 항암화학요법군 대비 35% 낮췄다. PD-L1 발현율이 CPS≥1인 환자의 PFS 중앙값 또한 키트루다 병용요법군이 7.6개월로 항암화학요법군 5.6개월 대비 높은 수치를 보였지만, 통계적 유의성을 충족하지는 못했다. 전체 생존기간 중앙값 조사는 현재 진행 중이다. 

MSD는 "이번 연구결과를 바탕으로 TNBC 환자에게 키트루다와 표준 항암화학요법의 병용요법이 1차 치료에 새로운 옵션이 될 수 있을 것"이라고 기대했다.

# 옵디보
면역관문억제제 1개를 보유한 다른 글로벌 제약사들과 달리 BMS/오노공업은 옵디보와 여보

이 2개의 면역관문억제제를 가지고 있다. 또 두 면역관문억제제 간 병용요법 임상이 활발한 BMS/오노공업은 흑색종과 신세포암, 비소세포폐암에 대한 옵디보의 CheckMate 병용요법 임상시험 시리즈를 진행 중이다. 

이전 치료 경험이 없는 전이성 흑색종 환자를 대상으로 옵디보-여보이 병용요법과 여보이 단독요법을 비교한 CheckMate-067 연구 결과는 옵디보-여보이 병용요법군의 무진행 생존기간이 11.5개월로 여보이 단독요법군 2.9개월 대비 더 연장했다. 
생존 데이터 결과에서도 옵디보-여보이 병용요법군의 52%가 5년 시점에 생존해 있었으며, 이를 기반으로 해당 적응증에 대해 2016년 FDA 승인, 2017년 국내 식품의약품안전처로부터 승인을 획득했다. 

또 이전 치료 경험이 없는 중등도 및 고위험군 진행성 신세포암 환자를 대상으로 옵디보-여보이 병용요법과 수니티닙을 비교한 CheckMate-214 임상 결과, 옵디보-여보이 병용요법은 수니티닙 대비 사망 위험을 37% 감소시켰으며, 옵디보-여보이 병용요법군의 전체 생존기간 중앙값은 아직 도달하지 않았고, 수니티닙군은 26.0개월이었다. 
ORR은 옵디보-여보이 병용요법군과 수니티닙군이 각각 41.6%와 26.5%였으며, PFS는 각각 11.6개월과 8.4개월로 통계적으로 유의한 차이는 없었다. 

지난 2월 ASCO-GU 2020(미국임상종양학회 비뇨생식기 암심포지엄)에서 발표된 42개월 추적관찰 결과에서도 옵디보-여보이 병용요법은 수니티닙 대비 우수한 OS와 ORR을 보였다. PD-L1 발현율 또는 종양의 조직학적 특성과 관계없이 전이성 비소세포폐암 환자 대상으로 1차 치료제로 옵디보-여보이-항암화학요법 2사이클 병용을 항암화학요법과 비교한 CheckMate-9LA 연구 결과에서 옵디보-여보이-항암화학요법 병용요법은 항암화학요법 단독요법 대비 우수한 OS, PFS, ORR을 보였으며, 1차 및 주요 2차 유효성 평가지수를 충족했다. 

최소 8.1개월간 추적관찰을 진행한 중간 분석 결과, 옵디보-여보이 병용요법에 항암화학요법을 추가한 요법이 항암화학요법 단독요법보다 사망 위험을 31% 감소시켰다. 또 최소 12.7개월간 연장해 추적관찰한 결과에서도 병용요법의 OS 중앙값이 15.6개월로, 단독요법 10.9개월보다 개선됐으며, 임상적 혜택은 PD-L1 발현율과 종양의 조직학적 특성과 관계없이 주요 하위군의 모든 유효성 측정에서 관찰됐다. 

진행성 비소세포폐암 1차 치료제로 옵디보-여보이 병용요법과 백금기반 이중 항암화학요법을 비교한 CheckMate-227 연구에서는 추적관찰 기간 중앙값 43.1개월 동안 옵디보-여보이 병용요법은 화학요법 대비 PD-L1 발현율이 1% 이상인 환자에서 지속적인 생존혜택을 보였다. 3년 OS 비율은 옵디보-여보이 병용요법이 33%, 화학요법이 22%이며, 3년 PFS 비율은 옵디보-여보이 병용요법 18%로, 화학요법 4% 대비 환자군의 질병 진행 또는 사망을 지연시키는 것으로 나타났다.                                                                                      -다음호에 계속

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