[창간19주년]바람아, FDA 승인 향해 등 뒤에서 밀어다오
[창간19주년]바람아, FDA 승인 향해 등 뒤에서 밀어다오
  • 박선혜 기자
  • 승인 2020.07.14 06:17
  • 댓글 0
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공복감·체중 줄여주는 세트멜라노타이드…FDA, 지난 5월 우선심사 적용
최초의 경구용 HIF-PH 저해제 록사두스타트…중국에서는 투석 여부와 관계없이 승인
▲이미지출처: 포토파크닷컴.
▲이미지출처: 포토파크닷컴.

[메디칼업저버 박선혜 기자] 새롭게 개발된 치료제가 미국 시장에 진출하려면 미국식품의약국(FDA) 허가를 받는 과정이 필수다. 

개발사는 후보물질 발굴부터 임상연구를 거쳐 FDA 문턱을 넘기 위해 많은 시간과 비용을 투자한 만큼 FDA 승인 여부에 따라 웃기도 또는 좌절하기도 한다.

FDA는 중요한 신약이 미국에 빠르게 도입될 수 있도록 1992년 '전문의약품 허가신청자 비용부담법(PDUFA)'을 제정하고, 정해진 기간 내에 신약을 심사해 승인 여부를 결정하고 있다. 통상적으로 신약 허가신청(NDA) 심사를 통보한 후 10개월 이내에 승인 심사를 마친다.

현재 임상 3상을 마친 신약들의 PDUFA 날짜가 올해 하반기로 확정되면서 개발사들은 FDA로부터 전해질 희소식을 기다리고 있다. △척수성 근위축증 치료제 리스디플람 △호중구감소증 치료제 에플라페그라스팀 △유전성 비만 치료제 세트멜라노타이드 △만성 콩팥병 환자의 빈혈치료제 록사두스타트 등이 대표적이다. 

본지는 창간 19주년 특집호를 맞아 PDUFA 날짜를 기준으로 올 하반기에 운명이 결정될 네 가지 신약을 조명했다. 

[창간19주년-①]하반기 FDA 승인 향해 질주하는 주자들

[창간19주년-②]바람아, FDA 승인 향해 등 뒤에서 밀어다오

유전성 비만 치료제 세트멜라노타이드

희귀 유전성 비만 환자를 위한 치료제인 세트멜라노타이드(setmelanotide)도 FDA 승인을 기다리고 있다. 희귀 유전성 비만 환자의 공복감과 체중을 줄일 수 있는 Rhythm Pharmaceuticals의 신약으로 PDUFA 날짜는   11월 27일이다.

세트멜라노타이드는 멜라노코르틴-4 수용체(melanocortin-4 receptor, MC4R) 작용제로 손상된 MC4R 경로의 기능을 회복해 체중 감소와 식욕 조절을 돕는다. MC4R은 에너지 소비와 식욕을 독립적으로 조절하는 역할을 한다.

FDA는 지난 5월 13일 유전성 비만 치료제로서 세트멜라노타이드의 NDA를 승인하며 우선심사를 적용했다. 이에 앞서 2018년 유럽의약청(EMA)은 MC4R 결핍과 관련된 비만과 공복감을 조절하기 위한 치료제로 세트멜라노타이드를 신속심사(PRIME) 대상으로 지정했다.

세트멜라노타이드는 유전성 비만질환인 프로오피오멜라노코르틴(POMC) 결핍증 또는 렙틴 수용체(LEPR) 결핍증 환자를 대상으로 진행한 다기관 오픈라벨 단일군 임상 3상에서 체중과 식욕을 유의하게 줄이는 효과가 입증됐다. 이 결과는 지난해 미국 로스앤젤레스에서 열린 미국비만주간(Obesity Week 2019)에서 공개됐다.

임상 3상에는 POMC 결핍증 환자 10명, LEPR 결핍증 환자 11명이 모집됐다. 11~18세인 소아·청소년 환자는 POMC 결핍증이 6명, LEPR 결핍증이 3명이었고, 19세 이상은 각각 4명(19~30세)과 8명(19~37세)이었다. 

환자들에게 12주간 세트멜라노타이드로 치료 후 약물 효과를 설명하기 위해 8주간 맹검으로 위약을 투약했다. 이어 32주간 세트멜라노타이드를 투약해 총 1년간 치료를 진행했다. 1차 목표는 1년 동안 체중 10% 이상 감소로 설정했다.

그 결과 POMC 결핍증 환자 80%가 1차 목표를 달성했다. 2차 목표인 등록 당시 대비 평균 체중은 25.4% 감소했고, 공복감을 느끼는 비율은 27.8% 줄었다. 리커트 척도(Likert scale)를 통해 자가 보고한 공복감 지수가 25% 이상 개선된 환자는 50%였다.

LEPR 결핍증 환자 중 1차 목표를 달성한 환자는 45.5%로 약 절반을 차지했다. 등록 당시와 비교해 평균 체중은 12.5% 줄었고, 공복감을 느끼는 비율은 41.9% 감소했다. 자가 보고한 공복감 지수가 25% 이상 개선된 환자는 72.7%였다. 

치료와 관련된 이상반응으로 주사부위반응, 구역, 구토, 과다색소침착 증가 등이 보고됐다. LEPR 결핍증 환자 중   1명은 약물 용량 적정을 마치기 전 경도 과다색소침착으로 치료를 중단했다. 그러나 세트멜라노타이드와 관련된 심각한 이상반응 또는 심혈관계 이상반응은 나타나지 않았다.

만성 콩팥병 환자 빈혈치료제 록사두스타트

만성 콩팥병 환자의 빈혈치료제인 록사두스타트(roxadustat)의 운명은 올해가 가기 전 결정될 전망이다. 록사두스타트는 아스트라제네카와 파이브로젠(FibroGen)이 함께 개발한 최초의 경구용 저산소유도인자 프롤린 수산화효소(HIF-PH) 저해제다. 지난 2월 FDA에 NDA를 제출했고 PDUFA 날짜는 12월 20일로 정해졌다. 

록사두스타트는 빈혈이 나타난 투석 비의존성(NDD) 또는 투석 의존성(DD)인 만성 콩팥병 환자를 타깃으로 개발됐다. HIF-PH를 저해해 적혈구 생성에 관여하는 HIF를 증식 시켜 적혈구 생산을 증가시키고 이에 따른 산소운반작용을 개선한다.

록사두스타트의 대표 임상 3상은 OLYMPUS와 ROCKIES 연구다. 두 연구에서 록사두스타트는 빈혈이 있는 NDD 또는 DD인 만성 콩팥병 환자의 헤모글로빈 수치를 유의하게 증가시켰다. 연구 결과는 지난해 미국신장학회 연례학술대회(ASN 2019)에서 발표됐다.

OLYMPUS 연구는 무작위 이중맹검 위약 대조군 연구로, 헤모글로빈 수치가 10g/dL 미만이며 NDD인 3~5기 만성 콩팥병 환자 2781명이 모집됐다. 

1차 목표인 28~52주 동안 평균 헤모글로빈 수치는 등록 당시 대비 록사두스타트군이 1.75g/dL 증가해, 위약군(0.40g/dL)보다 유의한 치료 효과를 입증했다.

또 고감도C반응단백(hsCRP) 수치가 5mg/L 이상인 환자에 대한 하위분석에서 평균 헤모글로빈 수치는 위약군이 0.62g/dL 상승에 그쳤지만, 록사두스타트군은 1.73g/dL 증가했다. 

모든 환자군에서 가장 흔하게 보고된 이상반응은 말기 신질환, 폐렴, 요로감염, 고혈압이었고, 심각한 이상반응은 질소혈증, 패혈증, 급성 신질환, 고칼륨혈증 등이었다. 단, 전반적으로 NDD인 만성 콩팥병 환자에게서 보고되는 안전성 결과와 일치했다.

DD인 만성 콩팥병 환자 2133명이 참여한 ROCKIES 연구에서는 록사두스타트와 에포에틴 알파(epoetin alfa)의 유효성 및 안전성을 비교했다. 현재 에리스로포이에틴 유사체로 치료받고 헤모글로빈 수치가 12g/dL 미만이거나, 에리스로포이에틴 유사체로 치료받지 않으며 헤모글로빈 수치가 10g/dL 미만인 빈혈이 있는 환자군을 대상으로 했다. 

전체 환자군은 경구용 철분제를 복용할 수 있도록 허용했고, 정맥주사(IV) 철분제 투약은 에포에틴 치료군과 철분 결핍이 확인된 록사두스타트군에게 진행했다.

그 결과, 1차 목표인 등록 당시 대비 28~52주 동안 평균 헤모글루빈 수치는 록사두스타트군이 0.77g/dL, 에포에틴 알파군이 0.68g/dL 증가해 록사두스타트군이 통계적으로 의미 있게 개선된 것으로 나타났다.

hsCRP 수치가 5mg/dL 이상인 환자군에 대한 하위분석에서도 록사두스타트군은 등록 당시보다 헤모글로빈 수치가 0.80g/dL 상승한 반면 에포에틴 알파군은 0.59g/dL 증가에 그쳤다.

아울러 치료 36주부터 연구 종료까지 매달 투여한 정맥주사 철분제의 평균 용량은 록사두스타트군이 59mg으로 에포에틴 알파군(91mg)보다 적었다. 

록사두스타트군의 이상반응은 에포에틴 알파군과 유사했다. 록사두스타트군에서 설사, 고혈압, 폐렴, 두통, 동정맥루 혈전 등이 가장 흔한 이상반응으로 보고됐고, 심각한 이상반응은 패혈증, 급성 심근경색 등이 확인됐다. 단, 이 같은 이상반응은 DD인 만성 콩팥병 환자에게서 일반적으로 나타나는 이상반응과 유사했다. 

현재 록사두스타트는 중국에서 투석 여부와 관계없이 만성 콩팥병 환자의 빈혈치료제로 승인됐다. 일본에서는 투석 중인 만성 콩팥병 환자의 빈혈치료제로 허가받았다. 지난   5월에는 유럽의약품청(EMA)이 만성 콩팥병 환자의 빈혈치료제로서 록사두스타트의 승인신청을 수리했다. 

록사두스타트가 중국, 일본 등에 이어 FDA 문턱을 넘게 된다면 미국에서 심각하고 치명적인 빈혈로 고통받는 만성 콩팥병 환자에게 새로운 치료옵션으로 자리매김할 것으로 기대를 모은다. 



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