신·간이식 환자 급성거부반응 크게 줄여

면역억제제 타크로벨® 임상시험 성공적 완료

임상결과 대한이식학회 춘계학회때 발표

 종근당(대표 김정우)은 최근 신이식, 간이식 환자를 대상으로 한 면역억제제 타크로벨®(성분 타크로리무스)의 유효성, 안전성을 위한 임상시험이 성공적으로 완료됐다고 밝혔다. 해당 임상 결과는 오는 5월 삼성동 코엑스에서 열리는 대한이식학회 춘계학술대회에서 발표될 예정이다.

신이식 환자 96명을 대상으로 한 임상시험은 지난 2005년 11월부터 지난해 7월까지 세브란스병원(이식외과 김유선 교수)에서 실시됐으며, 간이식 환자 57명을 대상으로 한 임상은 2005년 10월부터 2007년 7월까지 서울아산병원(이식외과 이승규 교수)에서 실시됐다.

 타크로리무스수화물을 주성분으로 하는 타크로벨(1mg, 0.5mg, 0.25mg)은 외부물질인 항원을 인지, 이로 인해 활성화된 T-helper cell에서 분비되는 IL-2를 선택적으로 억제함으로써 T-cytotoxic cell의 활성화 및 증식을 억제해 이식된 장기의 거부반응을 예방하는 약리작용을 갖고 있다. 주요 효능·효과는 신이식에서의 거부반응 억제, 간이식에서의 거부반응 억제, 골수이식 후 조직이식 거부반응과 이식편 숙주반응 질환이다.

발생률, 신뢰구간 좁혀

신이식 임상시험

디자인

 이번 임상시험은 2005년 11월부터 2007년 7월까지 총 96명의 생체 및 사체 신이식 환자를 대상으로 타크로벨 캡슐의 유효성 및 안전성을 평가하기 위하여 실시됐다.

 총 26주간 시험약인 타크로벨 캡슐과 병용약물(Prednisolone or Methylprednisolone, Mycophenolate mofetil or Myfortic or Bredinin or Azathioprin)을 투여했으며, 시험약 투여용량은 Tacrolimus TDM(Therapeutic Drug monitoring)에 따라 혈중 목표 농도로 결정했다.

 세브란스병원, 서울아산병원, 한양대병원 등 9개 기관에서 96명의 피험자가 등재됐으며, 피험자 중 포함 제외 기준을 만족하지 못한 피험자가 2명, 그 외 사유로 중도 탈락한 피험자는 13명으로, 임상시험을 완료한 피험자는 총 81명이었다.

 임상시험 기간 동안 타크로벨 용량은 초기 용량만 0.1mg/kg bid로 정하고, 그 이후부터는 Tacrolimus TDM 용량에 맞추어 조절하되, 이식 후부터 13주까지는 Whole blood trough level이 8~15ng/ml, 14~16주까지는 5~10ng/ml가 되도록 조절했다.

 기관별 TDM은 그림 1, 2와 같았으며, 일부 visit에서 TDM이 기준보다 높거나 낮은 경우가 있었으나 피험자가 적었기 때문에 불완전한 정보를 가진 것으로 판단된다.

결 과

 이번 임상시험의 가설은 "급성거부반응 발현율이 17% 이상 37% 이하"로, FA set 94명 중 10명에서 급성거부반응이 발생하여 급성거부반응 발생률은 10.6%였으며, 이에 대한 95% 신뢰구간은 4.4%, 16.9%였다. 이는 가설에서 설정한 급성거부반응 발생률의 신뢰구간(17%, 37%)의 하한인 17%에 비해 낮은 비율이었으며, 신뢰구간의 길이가 시험 전 추정치인 20%보다 좁아 보다 안정된 결과임을 확인할 수 있었다.

 PP set 81명 중 급성거부반응 발생 피험자는 10명인 10.1%였으며, 이에 대한 95% 신뢰구간은 3.5%, 16.8%로 FA set과 같이 기존에 설정한 급성거부반응 발현율에 비해 매우 낮은 비율을 보였다. 이를 통해 타크로벨의 유효성을 입증할 수 있었다.

 급성거부반응을 일으킨 10명의 피험자 중, 6명은 생검 확증, 4명은 임상진단을 통해 급성거부반응을 확인했다. 또 이식 후 급성거부반응 발생까지를 기간별로 살펴보면, 10명 모두 이식 후 2달 이내에 급성거부반응이 발생했으며, 이식 후 1주일 이내에 발생한 피험자가 3명(30.3%), 1주일부터 2주 이내에 발생한 피험자는 3명(30.3%), 2주부터 한달 이내에 급성거부반응을 일으킨 피험자가 1명(10.0%)이었으며, 나머지 3명(30.3%)은 한달부터 두달 이내에 급성거부반응 발현을 나타냈다.

결 론

 현재까지 신이식 환자에서 Tacrolimus를 기본으로 한 여러 병용 요법의 급성거부반응 발현율에 대한 여러 보고가 있는데, 이중 Tacrolimus와 Corticosteroid, Mycophenolate mofetil를 병용 투여하여 신생검으로 13.3%의 환자에서 급성거부반응이 발생된 보고가 있었다. 이번 임상시험에서도 Mycophenolate mofetil를 대신하여 Azathioprine을 허용하였는데, 이와 같이 Tacrolimus와 steroid에 azathioprine을 병용한 보고에서 급성거부반응률이 각각 17%와 34.8%로 보고된 바 있으며, 이들 네 가지 약물을 모두 투여한 조사에서는 급성거부반응률이 10%로 확인되었다.

 이들 결과를 볼 때 Tacrolimus의 병용 약물에 의한 다소간의 차이를 고려하더라도, 전반적으로 유사한 수준임이 확인되었다.


급성거부반응 0%

간이식 임상시험

디자인

 이번 임상시험은 2005년 10월부터 2007년 1월까지 일차 생체 간이식 환자를 대상으로 타크로벨 캡슐의 유효성 및 안전성을 평가하기 위하여 실시됐다. 총 26주간 시험약인 타크로벨과 Corticosteroid 병용투여를 기본으로 했으며, 피험자에 따라 Basiliximab, Mycophenolate mofetil의 병용투여가 이루어졌다.

 서울아산병원, 삼성서울병원, 강남성모병원, 서울대병원 4개 기관에서 실시된 이번 임상시험은 총 57명의 피험자가 등재되었으며, 6명이 중도 탈락, 임상시험을 완료한 피험자는 51명이었다.

 임상시험에 등재한 피험자 중 선정·제외 기준 만족 후 시험약 수령 후 1회 이상 복용을 확인한 모든 피험자를 FA(full analysis) set으로, 연구계획서를 심대하게 위반하였다고 고려되는 경우를 제외한 나머지를 PP(per protocol) set으로 분석하였으며, FA set 57명, PP set 47명이 분석에 포함되었다.

 임상시험 참여 기간 동안 Tacrolimus whole blood trough level은 이식 후 4주까지는 10~20ng/ml, 5주부터 26주까지는 5~15ng/ml로 유지되도록 하였으며, 기관별, visit별 TDM 분석결과는 그림 3과 같았다.

결 과

 이번 임상시험의 가설은 급성거부반응 발현율이 36%가 넘지 않으므로, 이를 검정하기 위해 Binomial Test를 실시하였으며, FA set 57명에 대하여 5% 유의수준 하에서 급성거부반응을 보인 피험자 수가 14명보다 작을 경우, 귀무가설을 기각할 수 있었다. 주 분석대상인 FA set을 대상으로 결과 변수인 급성거부반응 발현율을 확인한 결과, 전체 대상 피험자 57명 중 급성거부반응이 단 한 명도 발생하지 않아, 급성거부반응 발현율은 0.0%였으며, 이는 귀무가설을 기각할 만한 충분한 근거가 되었다. 이를 통해 일차 생체 간이식 환자에서 주 면역억제제로써 TacroBell Capsule의 유효성을 입증할 수 있었다.

결 론

 현재까지 간이식 환자에서 Tacrolimus를 기본으로 한 여러 병용 요법의 급성거부반응 발현율에 대한 여러 보고가 있었는데, 이중 최근에 Baxiliximab으로 유도 후 Tacrolimus와 steroid 혹은 여기에 MMF를 추가하여 유지요법으로 투여한 결과에서 급성거부반응 발현율이 7%로 보고된 바 있으며, Interleukin-2-receptor antagonists로 Basiliximab 혹은 daclizumab에 Tacrolimus와 Mycophenolate mofetil 및 Prednisone 등의 4가지 약물을 모두 투여한 결과에서도 25%의 급성거부반응 발현율을 보였다.

 또한 Basiliximab 투여와 함께 유지요법으로 Tacrolimus와 MMF 혹은 Tacrolimus와 Steroid를 투여한 결과 급성거부반응 발현율이 각각 6%와 7%로 보고된 바 있다.

 이 밖에 Basiliximab의 투여 없이 Tacrolimus와 Stroid, MMF를 병용 투여한 결과 각각 28%, 29%, 16.7%로 급성거부반응 발현율이 보고되었다.

 이들 결과와 비교해 볼때 본 임상시험에서 확인된 0.0%의 급성거부반응 발현율을 TacroBell Capsule에 Steroid, Basiliximab, MMF 등의 약물이 추가된 사례가 포함된 것을 고려하더라도 상당히 우수한 것으로 판단된다.



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