①ADAURA 연구 - 고려대 구로병원 호흡기내과 이승룡 교수 
"EGFR 변이가 동반 환자에서는 오시머티닙 표준치료될 것"

[메디칼업저버 박선재 기자] 지난달 29~31일 미국임상종양학회 연례학술대회(ASCO 2020)에서 수많은 연구들이 발표됐다.

이중 ASCO의 하일라이트 연구로는 전이성대장암에 펨브롤리주맙을 처방한 KEYNOTE-177, 진행성요로상피세포암 환자를 대상으로 아벨루맙의 효과를 알아본 JAVELIN Bladder 100, 유전자 변이가 있는 국소비소세포폐암에게 오시머티닙을 투여한 ADAURA 연구가 꼽혔다. 이들 연구에 대해 국내 전문가들은 어떻게 분석하고 있는지 의견을 들어봤다. 

①ADAURA 연구 - 고려대 구로병원 호흡기내과 이승룡 교수 
②KEYNOTE-177 연구- 가천대 길병원 혈액종양내과 심선진 교수
③JAVELIN Bladder 100 연구 - 분당서울대병원 비뇨의학과 오종진 교수

고려대 구로병원 이승룡 교수 ⓒ메디칼업저버 김민수 기자
고려대 구로병원 이승룡 교수 ⓒ메디칼업저버 김민수 기자

ADAURA 연구는 미국, 유럽, 아시아 등 다국가, 무작위 연구, 이중맹검, 임상 3상 연구다.  비소세포폐암 2/3A기 환자들에게 오시머티닙을 투여한 결과, 2년 시점에서도 암이 재발하지 않았고, 환자 90%가 생존한 것이다. 그에 반해 대조군은 환자 44%가 생존했다. 

이 연구에 대해 고려대 구로병원 이승룡 교수(호흡기내과)에게 ADAURA 연구에 대해 더 깊이 들여다봤다. 

- 비소세포폐암 환자가 수술 이후 마땅한 유지요법이 없는 상황에서 이번 연구 결과가 대안이 될 수 있을까?

이번 연구는 EGFR 변이(Ex19del, L858R) 양성인 환자만을 대상으로 완전 절제를 받은 페암 환자에서 재발율을 낮추었다는 점에서 의의가 있다. 하지만 EGFR 변이가 있는 환자만 대상으로 진행했기 때문에 수술 후 모든 환자와 연구 결과를 관련 지을 수는 없다. 

- ADAURA 임상 3상 발표 이후 폐암 치료의 패러다임까지 바꿀 것이란 예상이 나오고 있다.

기존에는 폐암 절제술 이후 보조적 항암치료 이후에 단순 경과 관찰시 5년 이내에 IB는 45%, II기는 62%, III기는 76%에서 재발이 있었다. 

이번 연구 결과에 따르면 2년 동안 관찰하는 동안 약 10% 내외에서 재발했기 때문에 향후 폐암 수술 후 EGFR 변이가 동반된 환자에서는 오시머티닙이 표준치료로 자리 잡을 것 같다. 이전의 폐암 수술 후 보조적 세포독성 항암치료가 단순 치료였다면 이제는 맞춤 치료(precision medicine)로 그 패러다임이 바뀌는 것이다. 

- 연구 결과 2기/3A기 대상으로 한 연구에서 무질병생존율(DFS), 위험비(HR)는 0.17(95% P<0.0001), 대조군 대비 암의 재발 및 사망 위험을 83%까지 낮췄다. 또  2년 시점에서 DFS는 오시머티닙군 90%, 대조군 44%였다. 임상시험 조건과 리얼 월드는 다를텐데, 실제 임상에서도 이런 좋은 성적이 나올까? 

진행성, 전이성 EGFR 변이 양성 폐암에서 3세대 EGFR TKI 인 오시머티닙은 1세대 EGFR TKIs 에 비해 우수한 임상 효능 (PFS, OS)을 보여줬다. 무엇보다 1, 2세대 EGFR TKIs보다 적은 부작용이 장점이라 재발을 줄여줄 목적의 보조적 항암치료제로는 최적의 약제라 할 수 있다. 기존의 보조적 세포독성 항암치료제는 항암치료 독성이 문제가 되었지만 상태적으로 독성이 적은 오시머티닙은 수술 치료 이후 보조적 항암치료로 최적이라 할 수 있다. 

물론 이번 연구의 약 반수에서는 보조적 세포독성 항암치료 이후 오시머티닙을 투여했지만 보조적 세포독성 항암치료를 받지 않고 오시머티닙을 투여받은 환자들의 서브그룹 분석에서도 좋은 임상 효과를 보여 줘 향후 보조적 세포독성 항암치료 없이 오시머티닙 치료만으로도 좋은 효과를 기대해 볼 수 있지 않을까 한다.  

- 이번 연구결과 초기 폐암 수술 후 오시머티닙을 유지요법으로 사용할 수 있다고 주장하는데, 유지요법이라면 언제까지 오시머티닙을 처방해야 하는지? 

이번 연구에서는 3년이라는 기간을 정해 놓고 임상연구를 진행하였는데 언제까지 오시머티닙을 복용해야 할지에 대해서는 앞으로 해결해야 할 과제라 본다, 이번 연구에서는 1~3기의 환자들이 포함돼 있었는데 1기의 환자와 3기의 환자가 동일한 기간 동안 약제를 복용해야 할까에 대해서는 풀어야할 과제다. 

따라서 앞으로는 잔존 종양 유무를 확인할 수 있는 바이오마커를 기반으로 하는 약제 투여 기간 결정과 같은 임상 연구들이 필요하다. 잔종 종양이 없는 환자의 경우 3년이라는 긴 기간 고가의 항암약제를 복용할 필요가 없다는 얘기다.  

이승룡 교수 ⓒ메디칼업저버 김민수 기자
이승룡 교수 ⓒ메디칼업저버 김민수 기자

- 이번 연구에서 부족한 부분은?

적절한 약제 투여 기간에 대한 추가적인 연구가 필요할 것 같다. 1기 환자에서도 3년이라는 긴 시간 동안 약제를 투여가 필요한지, 오시머티닙이 고가의 항암제라 사회 경제적으로 부담해야 할 의료비도 고려해야 한다. 그리고 보조적 세포독성 항암치료를 시행할지 아니면 시행하지 않아도 될지에 대한 추가적인 연구도 있어야 한다. 

- 오시머티닙은 아시아인에게 효과적이지 않다는 문제 제기가 있다. 아시아인 하위그룹분석에서 1세대 치료제 대비 생존기간 위험비(HR)가 0.995(95% CI 0.752-1.319), 비아시아인 그룹에서 오시머티닙은 1세대 치료제 대비 생존기간 위험비가 0.542였다. 이 문제에 대한 교수님 생각은 어떠신지요?  

FLAURA 연구 하나만 갖고 판단할 수 없다. FLAURA 연구에서도 하부 그룹 분석이라 아시아인이 비아시아인에 비해 오시머티닙의 약효가 떨어진다고 명확히 단정 짓기엔 데이터의 파워가 약하다. 이번 ADAURA 연구에서는 인종 차이는 없어 인종의 차이에 따른 약제 효능에 대해서는 리얼 월드 자료 등이 더 보충돼야 그 해답을 찾을 수 있을 것 같다. 

- 일각에서는 아시아인에게 게피티닙+엘로티닙을 1차 치료제로 쓰고, 타그리소를 이후에 처방해야 한다는 주장도 있다.  

FLAURA 임상 연구 자료에 따르면 1차 약제로 게피티닙 또는 엘로티닙 투여와 오시머티닙과의 생존율 차이는 없어 오시머티닙을 1차 약제로 사용할 필요가 없다는 의견도 있다. 또 오시머티닙이 약가 이외에는 게파티닙이나 엘로티닙보다 장점이 많다. 1차 치료제로 오시머티닙이 급여가 된다면 많은 의사가 1차 치료 약제로 사용할 것 같다. 

하지만 현재 보험 급여가 되지 않는 상태에서 오시머티닙으로 많은 도움을 받을 수 있는 뇌전이 환자, 전신상태가 불량하거나 고령의 환자에서 적극적으로 고려해 볼 수 있는 약제다. 개인적으로 앞에서 언급한 적응증에 먼저 보험 급여를 인정하는 게 어떨까 한다. 

- 오시머티닙의 심장독성과 내성에 대해서도 논란이 많다. 이 문제를 해결하기 위해 임상에서 어떤 노력을 하고 계신지 궁금하다. 

주기적인 심전도 검사를 통해 부정맥 발생 유무를 확인해 오시머티닙 투여로 인한 심장 독성 환자들을 미리 찾아내는 노력이 필요하다.

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