한국 6.5% 이내·미국 7% 미만 권고
혈당조절 목표 환자 상태 따라 다르게 잡아야
미국국립심장·혈액·폐연구원(NHLBI)은 심혈관질환 고위험 제2형당뇨병 환자에서 혈당수치를 정상범위까지 공격적으로 조절한 결과, 표준치료군과 비교해 사망위험이 증가했다며 연구의 일부를 중단한다고 최근 밝혔다.
심혈관질환 고위험군 환자에서 LDL 콜레스테롤 수치가 낮으면 낮을수록 좋다는 공식이 혈당수치를 대상으로 한 "ACCORD" 연구에서는 일단 성립되지 않은 것이다.
반면, 혈당조절 결과가 알려지지는 않았지만 "ADVANCE" 연구의 집중 혈당조절 평가에 관한 중간결과는 사망위험을 증가시키지 않는 것으로 발표됐다.
"Steno-2" 연구도 대상 환자의 규모나 심혈관질환 위험도에서는 차이가 있으나, 사망위험에서 상반된 결과를 보였다.
A1C 7% 미만 조절 여전히 지지
"ACCORD"는 특정약물이 아닌 치료전략에 대한 연구였다. 이전과 비교해 A1C 목표치를 정상범위까지 더 낮게 잡았고 심혈관질환 발생위험이 상당히 높은 환자를 대상으로 했다. 현재로서는 너무 낮게 조절된 혈당치가 사망에 영향을 미쳤을 것이라고 단정짓기도 힘들다.
NHLBI는 이번 결과가 제1형당뇨병(소아·청소년) 환자에게는 해당되지 않으며, 최근에 제2형당뇨병 진단을 받았거나 심혈관 위험이 연구대상에 비해 낮은 환자들에게 적용할 수 있는지에 대해서도 명확치 않다고 밝혔다.
하지만, "고령에 장기간 당뇨병을 앓아 왔고 심혈관질환 위험이 높은 환자에게는 A1C 7% 내외의 조절이 적절할 것"이라고 조언했다.
한편 "의사와의 상담 없이 당뇨병 치료패턴에 변화가 발생해서는 안 될 것"이라며 "미국당뇨병학회(ADA)의 A1C 7% 미만 목표치를 여전히 지지한다"고 부연했다.
"결과적으로 대조군 대비 사망위험이 높았다. 하지만, 두그룹의 사망자 비율이 이전 연구보다 전체적으로 낮았으며, 집중치료군의 비치명적 심혈관사건이 표준치료군에 비해 10% 정도 낮게 나타났다는 점을 고려하면 적극적인 혈당조절의 중요성이 경시되서는 안된다"는 것이다.
▲가이드라인 권고
ADA는 당뇨병 환자에서 미세혈관은 물론 대혈관합병증 위험감소를 명백히 보여준다며 A1C 7% 미만을 일반적인 목표치로 권고하고 있다(A).
한편 선별된 개별환자에 한해 중증의 저혈당증이 없으면 6% 미만의 조절도 타당하다는 입장이다(B). 또 한가지 간과해서는 안 될 사안이 있다.
심각한 저혈당증 병력·짧은 여명기간·소아·동반질환이 있는 경우·당뇨병이 오래 지속된 경우 등은 A1C 목표치를 덜 엄격하게 잡아야 한다는 것이다(E).
대한당뇨병학회는 일반적인 A1C 목표치를 6.5% 이내, 저혈당의 발생이 없다면 정상인 수준인 6% 이내로 권고했다(B). 하지만, 혈당조절의 목표가 환자의 상황에 따라 다를 수 있다는 점을 분명히 했다.
심한 저혈당이 있는 경우·짧은 여명기간·소아(13세 미만)·노인(65세 이상)·타 질환이 동반된 환자 등은 조절목표를 완화할 수 있다는 단서도 달았다(E).
이는 당뇨병 환자의 혈당조절 시 개별환자의 특성에 다라 치료목표치가 조절 또는 맞춰져야 한다는 것을 의미한다. 즉, 맞춤형 혈당치료 전략이 요구된다는 것이다.
"ACCORD"에서 집중 혈당조절군 사망위험 증가의 명확한 원인은 밝혀지지 않았다. 하지만, 환자의 분석을 통한 전반적인 심혈관질환 위험도를 토대로 개인별 맞춤형 혈당목표치 설정과 조절이 이뤄져야 한다는 학계의 주장에 설득력을 더해 줄 수는 있을 듯하다.
ACCORD 연구
(Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes)
A1C 집중조절때 사망률 높아
당뇨병력 10년 이상·심혈관 고위험군
▲ 연구배경 및 목적
= 당뇨병 환자의 A1C 수치를 낮출수록 심혈관질환 사망위험이 줄어든다는 보고가 있었다. 이를 대규모·무작위·대조군(RCT) 방식의 연구를 통해 검증코자 했다. 심혈관질환 고위험군 제2형당뇨병 환자에서 혈당수치를 현재 가이드라인의 목표치 보다 낮게 조절했을 경우, 사망과 심혈관사건 위험을 조사했다.
▲ 대상
= 40~82세의 연령대(평균 62세)로, 두가지 이상의 관상동맥질환 위험인자(고혈압·고지혈증·비만·흡연 등) 또는 이미 병력이 있는 제2형당뇨병 환자 1만명 이상(1만 251명)을 모집했다. 모집 당시 당뇨병을 진단받은지 평균 10년에 해당하는 장기질환자였다.
▲방법
= 혈당을 비당뇨병 수준으로 낮추는 집중치료그룹(A1C 6% 미만 목표, 5128명)과 현 가이드라인 범주를 목표로 하는 표준치료그룹(A1C 7~7.9% 목표, 5123명)으로 나누었다.
이들은 혈압이나 지질수치 조절에 따른 심혈관 위험을 조사키 위해 두가지 다른 시험방식에도 배정됐다. 수축기혈압 120mmHg 대 140mmHg 조절과 지질치료에 있어 피브레이트+스타틴 또는 스타틴 단일요법의 효과를 비교·검증키 위함이다.
▲결과
= 집중치료군과 표준치료군의 A1C 중앙값이 6.4% 대 7.5%로 이전 연구에 비해 탁월한 혈당조절 효과를 달성했다. 환자의 절반이 해당 수치 미만에 도달한 것이다.
평균 4년간의 치료결과, 집중치료 대 표준치료군의 사망자 수가 257명(연간 1000명당 11명) 대 203명(연간 1000명당 14명)으로 차이를 보였다. 집중치료군 환자들이 연간 1000명당 3명 더 사망한 것.
미국국립심장·혈액·폐연구원(NHLBI)는 이를 근거로 집중치료군 요법을 18개월 앞서 중단하고, 이들을 표준요법군으로 옮겨 연구를 계속한다고 밝혔다. 혈압과 콜레스테롤에 관한 연구도 2009년까지 계속된다.
ADVANCE 연구
(Action in Diabetes and Vascular Diasease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation)
혈압조절군 혈관합병증 감소
심혈관사망·총사망률도 낮아져
▲연구배경 및 목적
= 제2형당뇨병 환자에서 혈압강하 전략의 이점과 집중적인 혈당조절 시 심혈관사건 위험을 평가했다. 당뇨병에서 "항고혈압제의 역할은 무엇인가?", "공격적인 혈당조절로 심혈관질환 위험을 얼마나 줄일 수 있는가?"에 답을 구하기 위함이었다.
▲대상
= 고혈압 발병 및 항고혈압제 복용 여부와 관계 없이 1만1140명의 심혈관질환 위험인자를 가진 고위험군 제2형당뇨병 환자가 모집됐다. 위험인자로는 65세 이상·주요 미세혈관질환 병력·10년 이상의 당뇨병 병력·여타 주요 위험인자 등이 포함됐다.
▲방법
= RCT 방식으로 혈압조절 평가연구와 철저한 혈당강하 평가연구를 진행했다. 전자는 페린도프릴을 기반으로 한 고정용량 병용요법군(페린도프릴+인다파미드) 또는 위약군, 후자는 글리클라자이드를 기반으로 한 집중치료군 또는 일반치료군으로 나누어 4.5년간 추적조사 했다. 일차종료점은 대혈관질환 또는 미세혈관질환 발생으로 삼았다.
▲혈압조절 평가결과
= 지난해 9월 이미 발표됐다(Lancet 2007;370:829-840). 페린도프릴 기반 요법군의 혈압은 위약군에 비해 약 5.6/2.2mmHg 감소했다. 대혈관 및 미세혈관 합병증 위험도는 위약군 대비 9% 감소하는 유의한 차이를 보였다. 총 사망률도 14% 감소했으며, 이는 18%의 심혈관 사망감소 효과가 기여한 것으로 분석됐다.
▲혈당조절 평가 중간결과
= "데이터안전·감시위원회"가 최근 (긴급)성명을 발표했다. 주연구자인 스테픈 맥마혼 박사(호주 국제보건연구원)가 "ACCORD"의 예상치 못한 결과를 고려해 현재 분석가능한 데이터를 기반으로 "ADVANCE"의 혈당집중치료군에 관한 견해를 위원회에 요청한 것. 집중 혈당조절 연구는 올해 1월 완료된 상태로 최종평가를 앞두고 있다. 위원회는 이에 따라 중간결과를 발표, ""ACCORD"에서 보고된 집중치료군의 사망증가 경향을 확인할 수 없었다"고 밝혔다.
Steno-2 연구
(Effect of a Multifactorial Intervention on Mortality in Type 2 Diabetes)
다중표적치료법 사망률 개선
절대 위험도 20% 감소
▲연구배경 및 목적
= 제2형당뇨병 환자에서 엄격한 혈당조절과 항고혈압·지질저하·항혈소판 요법을 포함하는 다중표적치료법은 비치명적 심혈관질환 위험을 감소시키는 것으로 보고돼 왔다. 집중적·통합적 접근법이 고위험 당뇨병 환자에서 심혈관질환으로 인한 사망도 줄일 수 있는지 검증했다.
▲대상
= 지속적인 미세알부민뇨를 나타내는 고위험군 제2형당뇨병 환자를 대상으로 했다. 환자에서 미세알부민뇨는 전반적인 혈관손상의 마커로 여겨진다. 이는 당뇨병성 신증 발생 뿐 아니라 조기 심혈관질환 위험 마커로도 작용한다.
▲방법
= 평균 55세 연령대로, 미세알부민뇨를 나타내는 160명의 제2형당뇨병 환자를 대상으로 집중 다중치료군(80명) 또는 전통적 다중치료군(80명)으로 나눠 평균 7.8년을 치료했다. 집중치료군은 엄격한 혈당조절 및 레닌-안지오텐신차단제·아스피린·지질저하제 투여와 함께 생활습관 개선을 병용했다.
치료목표치는 A1C 6.5%, 총콜레스테롤 175mg/dL, 중성지방 150mg/dL, 혈압 130/80mmHg 미만으로 잡았다.
첫 치료기간이 끝난 뒤 평균 5.5년의 추적·관찰시기를 두고 모든 원인으로 인한 사망까지의 시간(일차종료점)을 분석했다. 이차종료점은 심혈관 원인의 사망과 함께 심혈관 사건 및 심혈관 원인의 사망에 대한 복합결과로 삼았다.
▲결과
= 7.8년 뒤 혈당저하는 집중치료군이 평균 A1C 7.9%로 전통적치료군(9.0%)과 차이를 보였다. 13.3년 시점에서는 각각 7.7%와 8.1%로 조사됐다. 총 13.3년의 시험기간이 끝난 뒤 집중치료군에서 24명이 사망해 전통적치료군(40명) 과 유의한 사망률 차이를 보였다. 절대위험도 감소율이 20%에 이르는 결과다.
집중치료군은 심혈관 원인의 사망위험(HR 0.43; p=0.04)과 심혈관사건(HR 0.41; p〈0.001) 감소와도 상관관계를 보였다.
이상돈 기자
sdlee@monews.co.kr