고위험 HER2 음성이면서 2/3기 유방암 환자에게 항암화학요법과 함께 듀발루맙(제품명 임핀지)과 올라파립(제품명 린파자)을 선행화학요법(neoadjuvant chemotherapy)을 하면 병리학적 완전반응률(pathologic complete response, pCR)을 두 배가량 증가시킨다는 연구결과가 발표됐다. 

암 세포는 DNA를 복구하는 것이 어려워 면역원성 신생 항원(neoantigens)을 유발할 수 있고, PARP 억제제는 PD-L1 발현을 상향 조절할 수 있는 것으로 알려졌다. 

이런 근거를 바탕으로 미국 예일암센터 Lajos Pusztai 연구팀이 수술 전에 기존의 항암화학요법과 항 PDL-1 치료제인 듀말루맙과 PARP 억제제인 올라파립, 파클리탁셀의 병용요법의 효과를 알아보기 위해 I-SPY 2 연구를 진행했다. 

이번 연구 결과는 코로나19(COVED-19)로 인해 온라인 회의로 열린 미국암학회(AACR)에서 발표됐다. 

I-SPY 2 연구 

2018년 5월~2019년6월까지 진행된 이번 연구는 다기관 임상 2상 무작위 임상연구였다. 연구의 일차 종료점은 병리학적 완전관해(pCR, ypT0/is ypN0))였다. 

연구팀은 실험군(n=73)에는 암의 크기가 2.5cm 이상이면서  2/3기 유방암 환자로, HER2 음성, 유전자 분석 유방안 진단법인 맘마프린트(Mammaprint)로 검사했을 때 호르몬 리셉터 양성(HR+)인 환자들을 참여시켰다. 73명 중에는 HER2 음성 삼중음성유방암(TNBC) 환자 21명, HR 양성 52명이 참여했다. 

대조군(n=299)에는 HER2 음성 유방암 환자들이 참여했다. 

연구팀은 실험군에겐 ▲독소루빈/사이클로포스포마이드(A/C) 4 사이클 이후 4주마다 듀발루맙 1500mg 3사이클 + 1~11주 동안 매일 두번 올라파립 100mg + 매주 파클리탁셀 80mg/㎡을 투여했다.

대조군엔 ▲독소루빈/사이클로포스포마이드 4 사이클 이후 파클리탁셀 12사이클을 진행했다.

모든 환자를 MRI 촬영을 단계적으로 촬영했고, 평가에는 누적 pCR 데이터와 결합된 3주 및 12주의 영상반응을 사용했다. 

연구 결과 듀발루맙+올라파립 병용군의 pCR은 37%, 파클리탁셀 단독투여군은 20%로 2배 정도 더 높은 수치를 나타냈다. 또 삼중음성유방암 환자에서 병용군의 pCR 반응률은 47%, 단독요법군은 27%로 눈에 띄는 개선효과를 보였다.

이외에도 HR 양성인 유방암 환자에서 병용군의 pCR 반응률 28%, 단독요법군은 14%였다. 

연구기간 동안  예상하지 못했던 독성반응은 없었지만 10명의 환자(14%)에서 면역 또는 올라파립과 관련된 2/3단계의 부작용이 발생했다. 구체적으로 폐렴(3명), 부신기능부전(2명), 대장염(1명), 췌장염(1명), LFT 상승(2명), 피부 독성(1명) 등이었다. 

Pusztai 교수는 "선행화학요법으로 듀발루맙+올라파립+파클리탁셀 병용요법은 3가지의 난치성 유방암 환자 모두에서 pCR을 증가시켰다"며 "이번 분석에 포함된 환자 98% 이상에서 기존의 항암화학단독요법을 우월하다"고 평가했다. 

토론에 참여한 미국 캘리포니아대학 Pamela Munster 교수는 몇 가지 의문을 제기했다. 

Munster 교수는 "듀발루맙+올라파립+파클리탁셀을 함께 사용하는 것에 대한 가능성을 보였다"며 "하지만 HER2 음성 유방암에서 면역요법에서 개선효과를 보였다고 해서 PAPA 억제제를 추가하는 것은 의문이 생긴다"고 지적했다. 

또 "3가지 약물을 함께 처방했을 때 재정적인 문제도 고려해야 한다"고 덧붙였다.