최초의 경구용 선택적 DPP-4 억제제


저혈당 위험 적고·체중 유지·하루 한번 복용도 간편

서 론

 국제당뇨병연맹(IDF)에 따르면 현재 전세계 당뇨병 환자수는 약 2억 3천만 명에 달하며 2025년에는 3억 5천만 명 이상으로 증가할 것으로 추산, 지난 20년 동안 전세계적으로 당뇨병이 급격히 증가하여 이를 해결하기 위한 치료적 전략의 수립이 절실히 요구되고 있다.

 잘 알려진 대로 제2형 당뇨병의 특징은 인슐린 내성 및 인슐린 분비의 장애이다.

 또한 공복시 증가된 혈청 글루카곤의 수치는 잘 떨어지지 않으며, 포도당 또는 탄수화물의 경구 섭취 후에는 역설적으로 증가하기 조차 한다.

 이처럼 제2형 당뇨병은 복합적인 질환이며, 최적의 치료를 위해선 다각적인 접근이 필요하다.

 U.K. Prospective Diabetes Study (UKPDS)의 연구 결과에 의하면 현재 치료방법은 내인성 제2형 당뇨병을 지연시키고 권장수치 미만으로 당화혈색소(HbA1C)를 유지하는데 충분하지 못하다고 보고 있다.

 또한 현재의 치료방법들은 저혈당, 체중증가, 위장장애 등의 안전성 및 내약성 문제를 포함한 여러가지 결점들이 있고, 베타세포 기능이 점차적으로 소실되므로 시간이 갈수록 효과가 떨어진다.

 따라서 이러한 기존 치료방법들의 제한점 때문에 새로운 치료방법의 모색이 계속적으로 요구되어 왔다.

Incretin Effect

 최근 당항상성에 중요한 역할을 하는 GIP(Glucose-dependent insulinotropic polypeptide) 및 GLP-1(Glucagon like peptide-1)이 주목을 받고 있다.


 GIP, GLP-1은 각각 소장의 L 세포와 K세포에서 분비되는 incretin 호르몬이다.
 Incretin 호르몬은 포도당의 정맥투여에 비해 경구 주입에서 훨씬 더 큰 인슐린 반응을 유도하는데(70% 이상), 이를 "incretin effect"라 한다(MacIntyre and Elrick 1964).

 제2형 당뇨병 환자들에서는 비정상적인 incretin effect를 나타내며, 이로 인해 건강한 대조군과 비교하여 인슐린 분비가 감소될 뿐만 아니라 지연되고, glucagon 분비의 억제가 결핍되어 있다.

 GLP-1의 주요한 작용은 인슐린 분비를 증가시키고 glucagon 분비를 저해하여 당항상성을 조절하는 역할을 한다.

 또한, 식욕저하, 체중감소, 위배출시간 지연, 인슐린 생성 세포의 성장 조절 등의 역할을 하는 것으로 여겨진다.

 GLP-1의 주입은 대사 조절에 현격한 개선을 가져올 수 있으나 DPP-4(dipeptidyl peptidase-4)에 의해 거의 즉시 분해되어 임상적으로 적용하는데 어려움이 있었다.

 현재 개발된 경구용 DPP-4 억제제는 내인성 GLP-1 농도를 증가시킴으로써 당불내성을 개선시키고 HbA1C를 지속적으로 개선하며 베타세포 기능을 향상시키는 것으로 나타났다.

 Sitagliptin phosphate(JanuvirTM, MSD)는 제2형 당뇨병을 적응증으로 2006년 미국식품의약국(FDA)에 이어서, 작년 초 유럽연합(EU)에서도 판매가 승인된 최초의 경구용 선택적 DPP-4 억제제이다.

 국내에서는 작년 9월 식약청의 시판승인을 받았으며 올해 하반기 출시될 예정이다.

Sitagliptin

  ◇ 작용기전 및 약동학

 Sitagliptin은 incretin의 효소 분해 및 불활성화를 억제함으로써, GLP-1과 GIP의 반감기를 연장시켜 결과적으로 당조절에 대한 이점을 갖는다.

 즉, 식후에 당으로 인해 유도되는 인슐린의 분비를 증가시킨다. 또한 GLP-1의 glucagon 분비 억제 작용으로 간의 당 배출을 억제함으로써 당 조절을 개선시킨다. 중요한 점은 이러한 효과가 혈당 의존적이란 사실이다.

 정상 혈당 수치에서는 인슐린 분비를 자극하지 않고, glucagon이 다시 분비되므로 저혈당의 위험이 없다.

 Sitagliptin의 반감기는 12시간으로 1일 1회 100mg 복용하며, 1일 최대 용량은 100mg이다.

 Sulfonylurea계 제제와 병용시 저혈당의 위험을 감소시키기 위해 sulfonylurea 약물의 감량이 필요하다. 복용 2~3시간 후에 최대 효과를 보이며, 음식물에 의해 영향을 받지 않는다.

 Sitagliptin은 대개 미변화체로 신배설되므로 중등도에서 중증 신장애 환자에게는 23~50mg의 저용량이 권고된다(CrCl<30~50mL/min, 50mg/day 투여, CrCl<30mL/min, 25mg/day 투여).

 ◇ 임상효과

 Sitagliptin의 단독요법에 대한 3개의 전임상 연구에서, HbA1C 수치가 모두 초기 수치보다 유의하게 감소되었다<그림>. 또한 HbA1C의 감소는 초기 HbA1C 수치가 더 클수록 감소폭이 더 컸다(예, 초기 HbA1C 7.39인 경우 0.57% 감소 vs. HbA1C 9.58인 경우 1.52% 감소) [Diabetes Care 2006;29:2632-7].

 Metformin(≥1500mg/day) 또는 pioglitazone(30 또는 45mg/day) 단독요법에 실패한 환자에게 sitagliptin 100 mg을 1일 1회 추가 투여하였을 때, HbA1C수치가 두 군 모두 유의하게 감소되었다(Clin Ther 2006;28:1556-68).

 또한 sitagliptin 1일 1회 단독투여나 metformin 또는 thiazolidinedione(TZD)과 병용투여 모두 베타세포 표지자 (proinsulin/indsulin ratio 및 HOMA-β)를 유의하게 개선시켰고, 당에 대한 베타세포의 반응이 개선되어 더 많은 비율의 환자들이 HbA1C가 7% 미만으로 감소되었다.

 또한 sitagliptin을 투여 받은 환자들은 HbA1C가 1년 동안 지속적으로 감소되었고, 공복시 및 식후 혈당이 더 낮게 유지되었다.

 Sitagliptin의 효과는 glipizide (sulfonylurea)와 유사하였으나, 베타세포 기능 및 체중 감소 효과(glipizide의 체중 증가와 비교시)는 더 크게 나타났고, 저혈당은 덜 나타났다(Diabetes Obes Metab 2007;9:194-205).

 ◇ 안전성 및 내약성

 Sitagliptin은 단독투여 또는 다른 항고혈당제제와 병용투여시 내약성이 우수하며 관찰되는 이상반응은 위약과 유사하다.

 보고된 이상반응은 비인두염, 상기도 감염, 설사, 복통으로 경미한 수준이다.

 Sitagliptin 단독투여시 고혈당증의 발생은 위약과 비교하여 유사하고, metformin과 병용시에는 glipizide와 비교하여 더 낮게 나타났다.

 Sitagliptin은 일반적으로 체중을 증가시키지 않는다. 또한 연구 초기에 특히 비만한 환자들에서는 어느 정도의 체중감소가 관찰되었다.

 현재까지 다른 약제와 관련한 상호작용은 보고되지 않았다. 이러한 sitagliptin의 우수한 안전성은 신부전을 동반한 고령의 환자, 관동맥 기능부전 및 심부전 환자에게 적절한 치료적 선택이 될 것으로 보인다.

결 론

 Sitagliptin은 최초의 선택적 경구용 DPP-4 억제제로서, 인체 고유의 혈당조절 시스템을 강화해주는 새로운 방법의 당뇨병 치료제이다.

 Sitagliptin은 현행 치료방법과 혈당 조절 수준은 유사하나 저혈당의 위험이 적고, 체중을 증가시키지 않으며 1일 1회 투여로 간편하다는 장점이 있다.

 또한 베타세포 기능 및 간의 당신생작용에 대한 효과는 HbA1C의 지속적인 감소로 인슐린 분비의 필요를 감소시키거나 지연시키는 작용을 할 것으로 기대되고 있다.

 Metformin, pioglitazone과 같은 다른 기존 경구 항고혈당제제와의 병용은 진행성 질병이란 측면에서 최적의 혈당 조절을 위해 또 다른 선택이 될 것이다.





















자료제공:KIMS 편집부
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