이탈리아 연구팀, 레비티라세탐·리바록사반 복용한 심방세동 환자 분석한 첫 증례 보고
레비티라세탐 복용 후 일과성 허혈발작 발생…리바록사반 혈장 농도 감소
연구팀 "두 치료제 병용 안 돼…레비티라세탐 치료 필요하면 리바록사반 혈장 농도 확인해야"

[메디칼업저버 박선혜 기자] 항뇌전증제인 레비티라세탐(제품명 케프라)과 비-비타민 K 길항제 경구용 항응고제(NOAC)인 리바록사반(제품명 자렐토)을 병용하면 안 된다는 경고의 목소리가 나왔다.

이탈리아 페루자대학 Paolo Gresele 교수 연구팀의 환자 증례 보고에 의하면, 리바록사반으로 치료 중이던 비판막성 심방세동 환자는 레비티라세탐 치료 시작 후 리바록사반의 혈장 농도가 낮아졌다. 레비티라세탐 치료 후 리바록사반의 항응고 효과가 감소한 것이다. 

이 환자는 소발작(absence seizures)이 나타나 레비티라세탐을 처방받았고 이후 리바록사반 치료에도 불구하고 일과성 허혈발작이 발생했다.

이번 증례 보고는 레비티라세탐이 리바록사반의 항응고작용에 영향을 미칠 수 있음을 사람에게서 처음 확인했다는 점에 주목해야 한다. 증례 보고는 Annals of Internal Medicine 4월 14일자 온라인판에 레터형식으로 실렸다.

▲이미지출처: 포토파크닷컴.
▲이미지출처: 포토파크닷컴.

레비티라세탐은 칼슘, 글라이신, 감마아미노부틸산(GABA) 등에 작용해 과도한 신경발화(nerve firing)를 완화시켜 발작을 예방하는 치료제다. 

동물 실험에 의하면, 레비티라세탐은 막수송 단백질인 P-당단백(P-glycoprotein, P-gp)을 유도한다(Front Neurol 2018;9:1067). P-gp 유도 약제는 리바록사반 등 NOAC의 혈장 농도를 저하시켜 병용 시 주의가 필요하다.

대한부정맥학회가 2018년에 발표한 '심방세동 환자에서 NOAC 사용 지침: 처방의 시작과 유지'에서는 강력한 P-gp 혹은 CYP3A4 유도 약제를 사용하는 경우 NOAC의 혈중 농도를 현저히 저하시킬 수 있어 이런 약제와의 병용은 금하거나 주의 깊게 사용해야 한다고 권고한다. 그러나 레비티라세탐과 리바록사반의 연관성을 사람에게서 확인한 근거는 없었다. 

레비티라세탐 후 리바록사반 혈장 농도 최고값 162.2㎍/L→87㎍/L

연구팀이 보고한 환자는 69세이고 체중이 70kg인 비판막성 심방세동 남성 환자로 리바록사반(1일 20mg)으로 치료받고 있었다. 이 환자는 JAK2 양성 본태성혈소판증가증을 동반했다. 

환자는 소발작 발생 후 경구용 레비티라세탐(1일 1500mg)을 복용했다. 몇 달 후 환자는 우측 하안면에서 마비와 관련된 구음장애(dysarthria)가 나타나는 등 반복적인 일과성 허혈발작(recurrent transient ischemic attack)이 발생했다.

연구팀은 리바록사반의 혈장 농도가 낮아졌는지 확인하고자 항-제10혈액응고인자 활성도(anti-Xa activity) 검사를 시행했다.

레비티라세탐 치료 2년 전, 환자는 리바록사반 복용 후 리바록사반의 혈장 농도 최고값(peak value)은 162.5㎍/L, 리바록사반 복용 전 최저값(trough value)은 19.3㎍/L였다. 

이어 레비티라세탐을 몇 달 동안 복용한 후 같은 검사를 진행한 결과, 리바록사반 혈장 농도는 최고값 87㎍/L, 최저값 0㎍/L로 떨어졌다. 

연구팀은 환자가 리바록사반의 치료용법·용량을 잘 준수했기 때문에, 혈장 농도의 변화는 레비티라세탐과 연관됐을 것이라고 강조했다. 환자의 생활습관 등을 고려해도 레비티라세탐 외에 다른 문제는 없었다는 것.

연구팀은 신경과 전문의와 논의해 환자의 레비티라세탐 용량을 줄이면서 P-gp에 영향을 미치지 않는 항뇌전증제인 라코사미드 치료 용량을 늘렸다. 

레비티라세탐 중단 후 1개월째 평가 결과, 환자의 리바록사반 혈장 농도 최고값은 172.7㎍/L, 최저값은 3.7㎍/L, 중단 후 2개월 째에는 각각 174.6㎍/L와 40.2㎍/L로 파악됐다. 이와 함께 환자에게서 일과성 허혈발작이 나타나지 않았고 9개월 추적관찰 기간에 재발도 없었다. 

"항응고제 복용 환자, 항뇌전증제 치료 결정 시 신중해야"

증례 보고에 따라 연구팀은 환자들이 레비티라세탐과 리바록사반을 함께 복용해서는 안 된다고 경고했다. 만약 P-gp 유도제 또는 저해제 치료가 반드시 필요한 환자라면, 의료진은 레비티라세탐 치료 시작 전과 후의 리바록사반 혈장 농도를 평가해야 한다는 게 연구팀의 설명이다.

게다가 리바록사반을 포함한 NOAC은 P-gp 기질이라는 점에서 레비티라세탐이 다른 NOAC의 혈장 농도에도 영향을 미칠 가능성이 있다. P-gp 유도제인 레비티라세탐, 카르바마제핀, 페노바비탈, 페니토인, 발프로산 등 항뇌전증제 역시 리바록사반의 혈장 농도를 저하시킬 수 있다. P-gp에 영향을 주지 않는 항뇌전증제에는 라코사미드, 라모트리진, 토피라메이트 등이 있다.

Gresele 교수는 "임상에서는 경구용 항응고제를 복용하는 환자에게 어떤 항뇌전증제를 처방해야 할지 신중하게 결정해야 한다"며 "항응고제의 항응고작용을 잠재적으로 방해할 수 있는 치료제를 투약해야 한다면, 환자의 항응고제 혈장 농도를 측정해야 할 것"이라고 강조했다. 

이어 "최근 미국혈액학회 가이드라인에서는 리바록사반을 복용 중인 환자에게 P-gp 유도제 또는 저해제를 처방하면 안된다고 권고했다"며 "이러한 권고에 동의한다"고 덧붙였다.

다만 이번 환자 증례 보고는 레비티라세탐과 리바록사반의 약물 상호작용이 사람에게서 나타날 수 있다는 가능성을 처음 확인했다는 점에서 향후 다른 환자에게서도 이 같은 결과가 나타나는지 평가해야 할 것으로 전망된다.

이번 증례 보고에 대해 미국 신시내티의대 Richard C. Becker 교수는 "의료진은 처방하는 약물의 특징, 위험, 혜택뿐만 아니라 잠재적인 약물 간 상호작용을 이해하고 있어야 한다"며 "의도와 달리 환자에게서 약물의 치료 효과가 나타나지 않는다면, 이는 환자가 약물을 복용하지 않아서가 아니라 약물 간 상호작용 때문일 수도 있다"고 밝혔다. 

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