최근 '아시아인의 안정형 관상동맥질환에서 고용량 Statin 요법에 관한 최초 근거'를 주제로 리바로 국제 웨비나가 전 세계 19개국에서 동시에 개최됐다. 이번 웨비나에서는 REAL-CAD 연구결과에 관해 Hiroshi Iwata 교수(Juntendo-University, Japan)가 강연한 후 심도 있는 질의응답이 이어졌다. 본지는 이날 강연 및 토의 내용을 요약·정리했다.

 



아시아인의 안정형 관상동맥질환에서 고용량 Statin 요법에 관한 최초 근거: REAL-CAD 연구

Statin의 심혈관 위험 개선 및 심혈관사망 예방 효과
Statin은 동맥경화성 심혈관질환에서 가장 효과적인 약제로 알려져 있다. 이와 관련하여 cholesterol treatment trialists (CTT) collaboration에서는 statin 투여 후 비치명적 심근경색, 관상동맥 심질환에 의한 사망, 관상동맥재관류, 허혈성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중 등을 평가변수로 하여 메타분석을 실시했다. 메타분석 결과 statin은 출혈성 뇌졸중을 제외한 모든 심혈관 사건을 대조군 대비 유의하게 개선시켰다.

일본 준텐도 대학에서 실시한 J-PACT 연구에서는 일본을 포함한 아시아에서 경피적 관상동맥중재술(percutaneous coronary intervention, PCI)을 실시한 환자를 대상으로 statin의 이차 예방 효과를 연구했다. 30년 추적관찰 결과 statin 투여군은 심혈관사망 위험을 약 25% 감소시켰으며, 이는 항혈소판제(aspirin 제외)와 유사한 수준이었고, 기존 무작위배정 임상연구 결과와도 일치하는 경향을 보였다. 반면에 베타차단제, CCB, ACEI, ARB 투여군에서는 심혈관사망 위험을 유의하게 감소시키지 못했다. 

Statin 치료에도 잔존하는 심혈관 잔여위험
여러 대규모, 위약대조, 무작위배정 임상 연구를 통해 statin의 심혈관질환 일차 예방(HPS, WOWCOPS, AFCAPS/TexCAPS 연구 등) 및 이차 예방(4S, LIPID, CARE 연구 등) 효과를 입증했다. 연구 결과 statin이 심혈관 위험을 25-40% 감소시켰지만, 이는 한편으로 statin 치료에도 불구하고 60-75%의 사망 위험이 잔여함을 의미한다. 이러한 심혈관 잔여위험을 조절하기 위해서는 LDL-C, HDL-C, TG 등 지질 지표를 개선할 필요가 있고, 특히 LDL-C는 혈관염증과도 밀접한 관계가 있다고 알려져 있다.

고용량 Pitavastatin 요법: REAL-CAD 연구결과
REAL-CAD 연구에서 약 5년간의 추적관찰 결과 pitavastatin 4 mg/일 투여군에서 pitavastatin 1 mg/일 투여군에 비해 15 mg/dL의 추가적인 LDL-C 감소 효과를 보였다. HDL-C도 pitavastatin 4 mg/일 투여군에서  유의하게 상승했다. TG의 경우 pitavastatin 4 mg/일 투여군에서 1 mg/일 투여군 대비 7 mg/dL가량 유의하게 감소했다.

일차평가변수인 4-point MACE (major adverse cardiac event) 즉, 심혈관사망, 심근경색, 허혈성 뇌졸중, 불안정형 협심증으로 인한 입원이 pitavastatin 4 mg/일 투여군에서 pitavastatin 1 mg/일 투여군에 비해 유의하게 19% 감소했다(RR, HR: 0.81)<그림 1>. 이차평가변수는 일차평가변수와 관상동맥재개통술(coronary revascularization)의 합으로 pitavastatin 4 mg/일 투여군에서 1 mg/일 투여군에 비해 17% 유의하게 감소했다(RR, HR: 0.83).

각 평가변수별로 비교해보면, pitavastatin 4 mg/일 투여군에서 사망, 심근경색, 관상동맥재개통술의 유의한 위험 감소 효과가 나타났다. 그중에서도 non-TLR (non-target lesion revascularization)이 pitavastatin 4 mg/일 투여군에서 유의하게 억제된 점이 주목할 만하다. 이는 새로운 병변 생성이 pitavastatin 4mg에 의해 유의하게 억제되었다는 점을 시사한다. 안전성 분석 결과, 고용량 pitavastatin 투여군은 저용량 pitavastatin 투여군과 이상반응 발생률에 유의한 차이가 없었고, 특히 신생당뇨(NODM)의 발생률 또한 고용량 pitavastatin 투여군과 저용량 pitavastatin 투여군이 유의한 차이가 없었다.
　
심혈관 위험 개선에서 Statin monotherapy vs Ezetimibe, PCSK9 저해제
Statin을 투여한 위약대조 무작위배정 임상 연구를 토대로 LDL-C 감소와 심혈관 사건 발생의 상관관계를 분석한 결과, statin 투여로 LDL-C가 감소할수록 심혈관 사건 발생이 감소했다. 다른 LDL-C lowering treatment의 효과를 확인하기 위해 REAL-CAD 연구 및 그 외 ezetimibe, PCSK9 저해제에 관한 여러 임상 연구 결과를 종합하여 약제 간 경향성을 비교했다<그림 2>.

그 결과 ezetimibe는 statin 대비 LDL-C 감소 효과는 덜했지만 심혈관 사건 발생률과의 상관성 경향은 유사했다. 반면 PCSK9 저해제의 경우 LDL-C 감소 효과는 강력했지만 심혈관 사건 발생 감소 효과는 statin의 효과에 미치지 못했다. 한편 REAL-CAD연구는 pitavastatin 1 mg/일 관찰기간(run-in  period)을 거친 후 1 mg/일 투여군과 4 mg/일 투여군으로 나누어 진행한 임상이므로, 두 군간의 LDL-C 차이는 15 mg/dL 정도였으나, 심혈관 사건 발생 감소 효과는 19% 정도로 상당히 우수했다.

PCSK9 저해제는 강력한 LDL-C 감소 효과를 가지는 데 비해 심혈관 사건 예방 및 플라크(plaque) 감소에 대한 효과는 미미한 것으로 관찰된다. PCSK9 저해제 추가는 statin 추가 또는 ezetimibe 추가에 비해 약 3배 강력한 LDL-C 감소 효과를 보였으나, MACE에 대한 odds reduction은 statin, ezetimibe와 유사했다. 또한 LDL-C 20 mg/dL 감소 당 MACE에 대한 odds reduction 수치를 평가한 결과, PCSK9 저해제 추가에 의한 효과는 저조한 반면 statin 추가에 의한 효과는 더 우수했다. 
　
Pitavastatin의 항염증 효과 및 NODM에 대한 안전성
동맥경화는 만성적인 혈관염증에 의해 유발될 수 있다. 특히 골수유래염증세포(bone marrow-derived inflammatory cell)는 동맥경화 발생에 필수적인 역할을 하는 것으로 알려져 있으며, J-PACT 연구 결과에 의하면 만성적인 염증은 환자의 심혈관사망을 약 2배 높이는 위험 인자로 보고되어 있다. 한편 2005년 NEJM 연구 결과에 의하면, statin은 LDL-C 감소뿐만 아니라 염증에 대한 바이오 마커인 CRP (C-reactive protein)도 감소시키는 것으로 보고되어 있다. 해당 연구에 따르면 LDL-C 및 CRP가 모두 낮은 환자군에서 LDL-C 및 CRP가 모두(또는 둘 중 하나) 높은 환자군에 비해 심혈관 예후가 향상됐다. 

REAL-CAD 하위군 분석 결과에 의하면 pitavastatin 4 mg은 LDL-C 감소와 무관하게 hsCRP (high sensitivity C-reactive protein)를 유의하게 감소시켰다. 투여 6개월 후 LDL-C 및 hsCRP가 목표치에 도달한 환자군에서 LDL-C 및 hsCRP가 목표치에 도달하지 못한 환자군에 비해 추적 5년 차 심혈관 사건 발생이 절반 수준으로 유의하게 감소했다. 이에 반해 여러 PCSK9 저해제 임상 연구를 메타분석한 결과에서 PCSK9 저해제는 hs-CRP에 대한 유의한 감소 효과가 없었다. 이러한 결과들은 PCSK9 저해제 등 다른 약제에는 없는 pitavastatin의 독립적인 항염증 효과를 보여준다.

또한 pitavastatin은 NODM 위험에 영향을 미치지 않았다<그림 3>. 기존의 statin 연구를 종합한 메타분석 결과 타 statin 고용량 투여군에서는 NODM의 위험을 유의하게 증가했지만, pitavastatin 투여군에서는 NODM의 위험이 증가하지 않았다. 약 5,000명의 환자를 대상으로 한 pitavastatin의 총 15개 연구를 메타분석한 결과에 의하면 pitavastatin에서 NODM의 발생, 공복혈당, HbA1c가 유의하게 증가하지 않았다.
　

REAL-CAD 연구의 의의
2018년 ACC/AHA 가이드라인에 의하면 이차 예방 및 고위험군 환자에서의 일차 예방을 목적으로 하는 경우, LDL-C의 목표치는 70 mg/dL 미만으로 제시되어 있다. 더불어 2019년 9월 발표된 ESC/EAS 가이드라인에서는 초고위험군 환자에서의 LDL-C 목표치를 55 mg/dL로 제시하고 있다. 이처럼 주요 가이드라인에서는 LDL-C 목표치를 낮게 설정하는 경향이다.

종합적으로 REAL-CAD 연구 결과가 시사하는 바는 고용량 statin 요법인 pitavastatin 4 mg이 아시아인에게 심혈관 사건의 발생 위험을 낮추는 데 매우 효과적이라는 점이다. Pitavastatin 4 mg은 pitavastatin 1 mg 대비 LDL-C를 15 mg/dL 감소시키는 효과를 보였지만, 심혈관 사건 발생에 미치는 이점은 단순한 LDL-C의 추가적인 감소 효과 이상이다. 요컨대 13,000명 이상의 환자를 대상으로 한 대규모 무작위배정 임상 연구인 REAL-CAD 연구는 아시아인 안정형 CAD 환자에서 강력한 LDL-C 감소 약제인 pitavastatin 4 mg 요법의 임상적인 이차 예방 효과를 입증했다. 따라서 REAL-CAD 연구 결과로 아시아권 국가 환자에서 고용량 statin 요법을 이차 예방 목적으로 사용할 수 있다는 최초의 근거를 제시했다.

   Q&A   
Q: 이상지질혈증 약제는 NODM 유발에 대한 우려가 많습니다. Pitavastatin의 경우는 어떠합니까? 이에 대한 비교 임상이 존재합니까?

A: NODM 측면에서 pitavastatin과 타 statin 제제를 직접 비교한 연구는 없는 것으로 알고 있습니다. 그러나 기존 무작위배정 임상 연구를 대상으로 한 메타분석 결과에 의하면 atorvastatin, rosuvastatin은 NODM 위험을 높이는 반면, REAL-CAD 연구 및 다른 레지스트리 분석 결과에 의하면 pitavastatin은 NODM을 악화시키거나 발생 위험을 높이지 않는 것으로 보고되고 있습니다. 따라서 pitavastatin은 다른 statin 제제 대비 NODM에 대한 상대적 이점을 가진다고 할 수 있습니다.
　
Q: 다른 statin 제제에는 없는 pitavastatin만의 특장점은 무엇입니까?

A: Pitavastatin은 NODM의 발생 위험을 높이지 않으며, 혈당 조절을 악화시키지 않는다는 점이 pitavastatin을 선택하는 핵심 근거라고 볼 수 있습니다. 항염증 효과 역시 pitavastatin의 중요한 특징 중 하나입니다. 특히 관상동맥질환 병력이 있는 환자에서는 염증 상태가 심각할 것으로 예상되므로 이차 예방 목적으로 statin 사용 시 항염증 효과를 가지는 pitavastatin이 효과적일 것입니다. 즉, pitavastatin의 주요 특장점은 항염증 효과와 NODM에 대한 위험이 없다는 점으로 요약할 수 있습니다.  

정리·메디칼라이터부