Robert Centor(이하 Centor): 오늘은 하이드록시클로로퀸과 클로로퀸의 적절한 사용법과 이러한 약물에 대한 관심에 대해 논의할 예정이다. 개인적으로 클로로퀸을 처방받아 사재기하는 사람들도 봤고 루푸스 질병으로 인해 클로로퀸 처방받아야 하지만 공급이 부족해 처방받기 위해 멀리 운전해야 하는 사례도 있다. 

두 전문가들은 하이드록시클로로퀸과 클로로퀸에 대한 설명을 Annals of Internal Medicine 논문을 통해 잘 밝혔다고 생각한다. 따라서 오늘은 하이드록시클로로퀸과 클로로퀸이 무엇이며 COVID-19에 이러한 약물을 사용하는 이유에 대한 설명을 부탁한다. 

Alfred Kim(이하 Kim): 항말라리아제인 하이드록시클로로퀸 및 클로로퀸은 류마티스 질환에 효과적인 것으로 알려졌다. 이들은 항염증 특성을 가지고 있으며 핵산 및 면역 세포와 같은 염증 자극에 대한 반응을 둔화시킬 수 있다. 그래서 이 약물들은 류마티스 관절염과 루푸스와 같은 류마티스 질환에 꽤 오랫동안 효과적이었다. 

바이러스 감염성을 둔화시키는 하이드록시클로로퀸과 클로로퀸의 효과에 대한 수많은 시험관 내(in vitro) 연구가 있었다. 이유는 이 약물들의 메커니즘 중 하나가 엔도솜의 산성화를 막아 리소좀으로 변화지 않도록 돕기 때문이다. 

치쿤구니야(chikungunya), HIV, 뎅기열 바이러스 및 코로나바이러스와 같은 많은 바이러스는 모두 엔도솜 내에서 감염을 확립해야 하고, 세포 내에서 감염성을 생성하기 위해 엔도솜의 산성화를 필요한다. 따라서 시험관 내에서는 이러한 바이러스 상대로 하이드록시클로로퀸과 클로로퀸을 첨가해 바이러스 감염성을 약화시키는 수많은 데이터가 있다 

그러나 인간에서 바이러스 치료약 또는 예방약으로 덜 성공적이었다. 때때로 성공한 데이터가 있었으며, 실패한 데이터도 있다. 결과적으로 이러한 약물은 일상적인 치료제의 일부가 아니다.

항말라리아 약물이 인플루엔자 예방약으로서 인간의 감염률을 약화시킬 수 없다는 무작위 임상시험도 있었다. 그러나 이러한 과거에 불구하고, 코로나바이러스 관한 시험관 내 연구의 우수성 때문에 이 치료제들에 대한 관심이 쏠렸다. 

Centor: 비교적 저렴하고 광범위하게 구할 수 있는 약물이 있는데, 이 약물들이 COVID-19에 효과적일 수 있다는 연구들이 나왔다. 완벽한 연구는 없지만 이들의 요약을 부탁하며 하이드록시클로로퀸이 언제 가치가 있고 임상에서 언제 사용할 수 있는지 설명 부탁한다. 

Jeffrey Sparks(이하 Sparks): 몇 가지 인간 데이터를 살펴보겠다. 가장 큰 성과를 낸 첫 번째 연구는 마르세유(Marseille) 연구진이 히드록시클로로퀸과 대조군을 조사한 공개된 비무작위 임상이다. 

이 연구에는 위약이 없었다. 모두 오픈라벨이었다. 류마티스 전문의와 의사로서 COVID-19에 대한 안전하고 효과적인 치료법에 대해 열망하기 때문에 이 연구에서 약물은 효과적일 수 있다는 힌트가 있었다. 

그러나 큰 문제점은 이번 연구는 비무작위 연구였다는 점이다. 대부분의 경증 COVID-19 환자는 실제로 바이러스를 스스로 극복하기 때문에 비무작위 임상시험이 걸림돌이 될 수 있다. 

이유는 비무작위 임상시험에서 모든 환자가 같은 질환 발병 단계인지 모르기 때문이다. 이러한 상황에서 완치에 가까운 환자를 연구에 포함하면 환자들이 약물 치료로 인해 나아지는 것처럼 보일 수 있다. 

임상시험의 다른 문제는 연구팀이 연구 6일차에 바이러스 퇴치율(viral clearance)을 봤는데, 히드록시클로로퀸군에만 있는 환자들은 ICU 이송(transfer) 및 사망과 관련해 매우 나쁜 예후 결과가 보였다.

정확한 이유는 모르겠지만 연구팀은 포스트 베이스라인(post-baseline) 시점에서 안 좋은 예후가 있었던 일부 환자를 제거해 하이드록시클로로퀸군의 결과가 유리하게 보이도록 데이터를 왜곡한 것으로 보였다. 

또, 환자가 히이드록시클로로퀸을 복용할 수 없거나 원하지 않았을 때 연구팀은 환자를 다른 의료기관에서 모집하는 문제도 있었다. 그러나 일부는 이 데이터를 하이드록시클로로퀸 및 아지트로마이신 효능이 있다고 해석한 것 같다. 

이러한 유형의 데이터는 개인적으로 가설을 생성하는(hypothesis generating) 연구로 이해하고 추후 더 확정적인 임상으로 이어질 것이라고 얘기할 것 같다. 

그러나 실제로 코로나19 환자를 치료하는 게 급하니까 이러한 데이터 기반으로 추측을 많이 했다. 

Kim: 중국 우한에서 실시된 연구도 최근에 트위터에서 주목을 받았다. 이번 연구는 5일 동안 하이드록시클로로퀸을 사용하고 대조군은 표준 치료를 받은 이중맹검 무작위 병행그룹 임상시험이었다. 환자는 경증 코로나19 성인 환자였다. 연구팀은 열과 기침 감소를 측정했으며 CT 스캔에서 폐렴회복도 검토했다.

이 연구는 종료점 및 CT 스캔의 개선을 보여줘 하이드록시클로로퀸군이 우월하게 나타났지만 연구의 문제는 (더 나은 표현이 없기 때문에) 있는 그대로 말하면 연구 설계 질이 안 좋았다. 

먼저 이번 연구가 처음에 제출됐을 때(pre-registration study)와 현재 발표된 연구의 1차 종료점이 달랐다. 처음에는 바이러스 수치(viral load)와 T세포 회복 기간을 검토했지만 연구가 진행되면서 하이드록시클로로퀸군에서 더 나은 다른 임상결과를 발견해 바꾼 것 같다. 

이러한 유형의 탐색 분석은 통계분석을 하기 어렵게 만든다. 또, 연구팀이 사용했던 통계의 유형에 관한 다른 문제들도 있었다.

다른 문제점은 연구팀은 처음에 300명의 환자를 등록하려고 했지만 결국 62명만 보고됐다는 점이다. 따라서 이 논문에서는 표본 크기가 선험적으로 정의되지 않았기 때문에 이 연구의 근거는 매우 약하다고 본다. 

종료점은 연구가 진행되면서 만들어졌기 때문에 개인적으로 이러한 경우에 p값(p value)은 사실상 무의미하다.

따라서 이번 연구에서 하이드록시클로로퀸이 더 나은 임상 결과가 있는 것을 시사하지만 연구 내에서 방법론적 오류가 너무 많아서 실제 연구가 올바른 엄격하게 수행되었다는 것을 걱정하게 만든다.

Centor: 하이드록시클로로퀸으로 코로나19를 예방하는 데이터가 있는지 궁금하다. 몇몇 사람들은코로나19 예방하기 위해 하이드록시클로로퀸을 복용하는 것으로 알고 있다. 

Sparks: 현재까지는 인비트로(시험관 내) 데이터밖에 없다. 추측하자면 경증 코로나19 환자가 질병기간을 줄일 수 있다고 믿으면 예방으로 사용할 수 있다고 생각은 할 수 있다. 

그러나 약물 공급 부족을 생각하면 이것은 큰 문제다. 미국 인구와 전 세계 인구를 생각하면 약물 공급이 부족할 수밖에 없기 때문이다. 

또, 이 약물은 전도 이상, QT 신장, 심한 발진과 같은 부작용들이 있는데, 이 약물을 수만 명에게 주면 이러한 부작용들이 많이 나타날 수밖에 없다. 따라서 위험 대 이익(risk-benefit) 균형을 꼼꼼히 생각할 필요가 있다는 것이다. 

감염 치료 효능에 대한 힌트는 적어도 있지만 완벽한 완치 치료법이라고 부를 수 없다. 질병의 과정을 단축하거나 중증도를 줄일 수 있지만, 전체 인구에게 제공할 때 치료법은 아니다. 

따라서 앞서 언급한 듯이 기대하는 이익과 예측되는 위험성을 정확히 알아야 한다. 현재 데이터는 없지만, 현재 하이드록시클로로퀸이 노출 후 예방약(post-exposure prophylaxis)으로 검토되고 있는 진행중인 대규모 임상시험이 있다. 답은 곧 나오겠지만 그때까지 약물 공급 문제를 생각할 필요가 있다. 

Centor: 요약하자면 적어도 실험실에서는 클로로퀸과 하이드록시클로로퀸이 흥미로운 특징을 가지고 있는 것 같다. 일부 기대할 수 있는 데이터는 있지만, 기적을 일으키는 속성은 보이지 않고, 완벽하게 수행된 연구도 없다.

Kim: 동의한다.