특발성 폐섬유증 환자에서 Pirfenidone 용량 조절에 의한 이상반응 개선
특발성 폐섬유증 환자에서 Pirfenidone 용량 조절에 의한 이상반응 개선
  • 메디칼라이터 메디컬라이터부
  • 승인 2020.03.20 10:20
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박무석  연세의대 교수
세브란스병원 호흡기내과

증례

나이 및 성별: 71세 남성

투약 기간
ㆍ2019년 7월 26일-현재: Pirfenidone 투약 중

주요 증상 
ㆍ운동시 호흡곤란: 언덕을 오르는 경우, 5년 mMRC I
ㆍ약제 이상반응: 발진-, 광과민성-, 가려움-, 소화장애+, 식욕저하++

과거 치료력
ㆍ흡연력: 5년 전 중단, 1일 1갑 40년 
ㆍ직업: 학원 교사 30년, 최근 청소업 2년
ㆍ가족력: 암 없음, 폐섬유증 없음
ㆍ2013년 5월: 신장암 색전술 
ㆍ2013년 9월: 폐전이 확인 위한 흉부 CT에서 간질성 폐질환(ILD) 및 폐결절 확인, 이후 흉부
   CT 및 PET CT로 2019년까지 6년간 추적 관찰
ㆍ2019년 2월: 간질성 폐질환 중 특발성 폐섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) 양상이
   서서히  증가했고 양성 결절 변화는 없었음, 새롭게 17 mm 우하엽 폐결절 발생, 원발성 폐
   암을 의심

 진단검사
ㆍ2013년 9월 11일: 폐기능검사(PFT)에서 노력성 폐활량(FVC) 3.60 L(99%), 1초 호기량(FEV1)
   2.60 L (101%),  FEV1/FVC ratio 72%, 폐확산능(DLCO) 103%

ㆍ2019년 4월: PET CT에서 결절 음영 증가, 림프절 음성, 세침흡인생 검 후 편평상피세포암으
   로 진단

ㆍ2019년 5월: 기관지경초음파 기관지흡인조직검사술(FOB & EBUS) 로 림프절 세침 흡인 및
   생검 검사에서 음성 

ㆍ2019년 6월 4일: PFT에서 FVC 106%, FEV1 110%, FEV1/FVC ratio 72%

ㆍ2019년 6월: 폐암 수술 비디오흉강경유도하(VATS) 분절절제술(segmentectomy),
   pT2aN0M0 병기 1기

ㆍ2019년 7월 26일: PFT에서 FVC 88%, FEV1 89%, FEV1/FVC ratio 70%, DLCO 75% 류마티스
   질환 증상-, 입마름+, 안구건조-, 관절통-, 레이노-, 피부발진-, 입안궤양-, 자가항체 검사 음
   성

 처방
ㆍ2019년 7월 26일: Pirfenidone 200 mg 1일 3회 1개월 투약 

ㆍ1개월 후: 소화장애++, 식욕저하 ++, pirfenidone 200 mg 1일 3회에 추가적으로 200 mg
   을 증량하여 200 mg-200 mg-400 mg으로 1개월 투약, 장운동촉진제(prokinetics)와 위산
   억제제(PPI 제제) 추가한 후 소화장애는  호전되었고 식욕저하(+)는 경증으로 개선됨

ㆍ1개월 후: Pirfenidone 200 mg-200 mg-400 mg에 추가적으로 200 mg 2회를 천천히 증량
   하면서 1개월 투약

ㆍ1개월 후: Pirfenidone 400 mg 1일 3회에 추가적으로 200 mg 1회를 증량하면서 2개월 투
   약

ㆍ2개월 후: 최종용량으로 pirfenidone 600 mg 1일 3회로 증량하여 2개월 투약, 이상반응이
   나타나지 않았고 현재 투약을 지속 중

 처방 시 주의사항
Pirfenidone은 현재 특발성 폐섬유증 환자에서 보험이 적용되는 유일한 치료 약제로 질병의 악화와 진행을 지연시키는 것으로 인정되고 있으나 환자의 약 1/3에서 광과민성, 피부발진, 소화장애, 식욕부진, 어지러움, 구역, 구토, 체중감소, 두통 등의 이상반응이 발생할 수 있다. 

2-4주 간격으로 pirfenidone의 용량을 200 mg, 400 mg, 600 mg 1일 3회로 증량할 수 있지만 환자의 전신 상태 및 소화장애, 피부상태, 기타 이상반응 등에 따라 약제 증량 기간을 유연하게 조절하는 것이 좋다. 

이상반응 발생 시 용량을 감량하거나 일정기간 중단 후 이상반응이 호전되면 재투여한다. 재투여 시 이상반응, 호전 또는 악화 양상을 확인하면서 용량을 계속 조절해야 한다.

 투약결과
이 환자의 경우 폐암 수술 후 체력이 감소된 상태에서 pirfenidone의 가장 최소 용량인 200 mg 1일 3회에서도 소화장애, 식욕부진의 이상반응이 나타났다. 환자가 약제를 식사중 또는 식사직후 바로 복용시 소화장애가 감소했고, 적절한 장운동촉진제 복용도 도움이 되었다. 이후 pirfenidone 200 mg을 1정씩 천천히 증량해도 소화장애, 식욕부진은 개선되었다.

200 mg 2정 3회 투여가 가능해지면서 400 mg 1정 3회로 변경했고, 서서히 200 mg을 1정씩 추가하여 목표 용량인 600 mg 3회 투여가 가능해져, 최종 600 mg 3회로 유지했다.

이 환자는 pirfenidone 200 mg, 400 mg, 600 mg 용량의 약제를 각각 서서히 병합하여 이상반응을 최소화했고 목표 용량에 도달했다.


고찰

증례 해설
상기 환자는 2013년 신장암으로 진단받고 치료하면서 폐전이 확인을 위해 시행한 흉부 CT에서 양하엽의 작은 양성 결절 및 간질성 폐질환(특발성 폐섬유증 의증, 초기 패턴)이 의심되어 6년간 추적 관찰했다. 

추적 관찰 중 양성 결절은 변화가 없으나 우하엽에 17 mm 원발성 폐암이 의심되는 결절이 새로 관찰되었고, 특발성 폐섬유증이 의심되던 병변은 점차 벌집모양 양상으로 변했다. 폐기능 상태가 정상 범위로 유지되어 우측 분절절제술을 시행 받았다. 류마티스질환을 시사하는 증상이 없었고, 자가항체가 음성이었으며 수술 시 정상 조직이 포함된 간질성 폐질환은 특발성 폐섬유증에 합당한 것으로 진단된 환자이다.

6년 간의 흉부 CT 추적검사에서 특발성 폐섬유증이 서서히 진행하는 소견이 관찰되었고, 폐기능 검사상 FVC 88%, FEV1 89%, DLCO 75%로 감소하여 2019년 1월부터 개정된 pirfenidone 보험 기준에 따라 2019년 7월 26일부터 pirfenidone 200 mg 1정 1일 3회 복용을 시작했다. 

고령 및 수술 후 전신 기력이 저하된 점을 감안하여 pirfenidone 증량의 속도를 2주가 아닌 4주 간격으로 늦추었고, 가장 흔한 이상반응인 소화장애, 식욕감소, 가려움, 피부발진, 광과민성 등에 대한 충분한 설명과 대처법에 대해 설명했다.

다음 외래에서 식욕저하 및 소화장애를 호소하여 장운동촉진제를 추가하고, 속쓰림에 대한 위산억제제(PPI)도 추가했다. 또한 pirfenidone을 식사 중간에 복용하도록 교육하고 200 mg 3정에 추가적으로 200 mg 1정씩 서서히 증량하도록 투여하고 1개월 추적 관찰했다. 시간이 지나면서 점차 소화장애 및 식욕감소도 호전되었다. 

이후 200 mg 2정 1일 3회 복용에도 이상반응이 크지 않아 400 mg 1정 1일 3회로 변경했다. 200 mg을 1정씩 추가로 서서히 증량시켜 최종적으로 600 mg을 1정 1일 3회의 목표 용량으로 서서히 증량했다. Pirfenidone 200 mg, 400 mg, 600 mg 용량의 각 약제를 적절히 병합하여 pirfenidone의 이상반응을 최대한 줄이고 목표 용량에 서서히 도달할 수 있었다.  

Pirfenidone은 일본에서 최초의 3상 시험이 시행되었는데, 275명의 환자 중 고용량 1,800 mg 108명, 저용량 1,200 mg 55명, 위약 104명이 등록되어 52주간 투여한 결과 유의한 폐활량 감소 지연이 관찰되었고, 의미 있는 이상반응으로 고용량과 저용량에서 각각 광과민성 51%, 53%, 식욕저하 17%, 11%, 어지러움 8%, 0%, r-GTP 증가 23%, 22% 보고되었다. 

미국과 유럽에서 시행된 3개의 3상 연구(CAPACITY 1, 2 및 ASCEND 임상)에서 pirfenidone 치료군 623명에 대한 통합분석(pooled analysis) 결과, pirfenidone은 위약에 비해 사망위험도를 48% 낮추며, 노력성 폐활량의 감소를 유의하게 줄였다. 5% 이상의 이상반응은 오심 32%, 설사 19%, 피부발진 26%, 연하곤란 16%, 피로감 19%, 신경성 식욕부진(anorexia) 11%, 광과민성 9%, 어지러움 9%, 위식도역류 7%, 식욕저하 7%, 두통 10% 등으로 복용 초기 6개월 이내에 경증 또는 중등증으로 나타났다. 그러나 실제 약을 중단해야 하는 경우는 2% 이내로 감량 또는 일시 중단, 위장관 운동촉진제나 위산억제제 등을 병합하여 조절할 수 있는 것으로 보고되었다.  

국내 pirfenidone 시판 후 조사에 의하면 258명의 환자 중 안전성 분석이 가능한 219명의 환자 데이터에서 이상반응 발생 빈도는 28%이었고, 그 중 식욕저하 32%, 광과민성 14%, 피부발진 11%, 오심 11%, 가려움 11%, 복부팽만감 11% 순서였다. 이중 48%는 변화없이 투약이 지속되었고, 약제 감량 10%, 일시 중단 1%, 영구 중단 28%였다. 

결론
Pirfenidone은 현재 보험이 되는 유일한 특발성 폐섬유증 치료 약제로 질병의 악화와 진행을 늦출 수 있는 약으로 인정되어 있으나 환자의 약 1/3에서 광과민성, 피부발진, 소화장애, 식욕부진, 어지러움, 구역, 구토, 체중감소, 두통 등의 이상반응이 발생할 수 있다. 

외국에서의 연구 결과와 달리 국내에서는 식욕저하가 32%로 가장 많은 빈도의 이상반응이었고, 그 다음 광과민성, 피부발진, 오심, 가려움, 복부팽만감 등의 순서였다. 2-4주 간격으로 pirfenidone의 용량을 1일 3회 200 mg, 400 mg, 600 mg으로 증량할 수 있지만 환자의 전신 상태 및 소화장애, 피부상태 및 이상반응에 대한 대처 등에 따라 약제 용량 증가 기간을 유연하게 조절하는 것이 좋다. 

이상반응 발생 시 용량을 감량하거나 일정기간 중단 후 이상반응이 호전된 다음 다시 사용할 경우 이상반응이 약해지는 경우가 많으나 호전 또는 악화 양상에 따라 용량을 계속 조절해야 한다. 

대부분 지속적인 투약이 가능하나, 영구 중단의 경우 외국의 연구에서는 1-2%인 것과 달리 국내에서는 28%에 달하는 것으로 보고되어, 약제 증량과 감량에 많은 신중을 기해야 한다. 또한 필요 시 200 mg, 400 mg, 600 mg 용량의 약제를 병합하여 조절하는 것이 이상반응 발생 예방과 유연한 대처에 도움이 될 수 있다.



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