최근 '위장관질환 환자에 있어서 소화기약물 병용요법의 효과'를 주제로 좌담회가 열렸다. 최석채 교수(원광의대)가 좌장 및 강연을 맡았고, 오정환 교수(가톨릭의대), 김용성 교수(원광의대)의 강연이 있은 후 질의응답이 이어졌다. 본지는 이날 강연 및 토의 내용을 요약·정리했다.

NSAID 궤양 예방에 효과적인 약물

Ranitidine/Bismuth/Sucralfate 복합제의 사용
소화기는 모든 질환의 시작점이 될 정도로 중요한 기관이므로 위장관질환을 예방하는 것이 건강을 유지하는 데 큰 도움이 된다. 

최근까지 NSAID에 의한 위장관 궤양 예방 등을 위해 ranitidine/bismuth/sucralfate 복합제가 다양한 과에서 널리 사용되어 왔다. 그러나 ranitidine이 시장에서 제외되면서 대체 가능한 약물들이 요구되기 시작했다. 
　
NSAID 궤양 예방에 사용되는 약제
Misoprostol은 NSAID에 의한 궤양 예방 목적으로 허가되었지만 설사와 복통의 부작용으로 인해 처방률이 낮다. H2RA로는 lafutidine, famotidine 등을 사용할 수 있으나, 표준용량의 H2RA는 NSAID 관련 소화성 궤양 예방 목적으로는 사용을 권장하지 않는다. 2009년 대한소화기학회의 가이드라인에 따르면, 이러한 약제는 NSAID로 인한 위장관 증상을 일시적으로 차폐시켜 NSAID로 인한 합병증이 오히려 증가할 수 있다. 또한 신장에 대한 이상반응이나 주사제 투여로 인한 과민반응이 발생할 수 있다. 

최근에는 PPI가 NSAID나 aspirin에 의한 궤양 예방에 널리 사용되고 있고 비용 대비 효과가 우수한 것으로 보고되었다. 그러나 PPI는 1일 1회 식전 복용하는 반면, NSAID는 대부분 1일 2회 식후 복용하므로 병용 시 복용편의성이 낮다. 

 

 Panel Discussion 
박경식: 정형외과에서는 NSAID에 의한 소화성 궤양예방 목적으로 ranitidine/bismuth/sucralfate 복합제를 사용했습니다. 교과서적으로는 NSAID에 의한 소화성 궤양 예방 목적으로 PPI 또는 misoprostol이 효과가 있다고 알고 있습니다.

좌장: NSAID에 의한 궤양 예방 목적으로는 PPI를 사용해야 합니다. 또한 최근 ranitidine의 대체약제로 PPI 또는 점막보호제로 많이 변경됐습니다.

윤영훈: 위산분비 억제제 ranitidine과 점막보호제 bismuth/sucralfate 복합제는 구조적 특성상 sucralfate에 의해 다른 약제의 흡수가 저해되는 것을 방지할 수 있고 bismuth가 가스 생성을 억제하는 등 점막보호 효과도 있지만 위산분비 억제 측면에서 ranitidine의 역할은 다소 약합니다. 따라서 NSAID 관련 소화성 궤양의 예방 목적으로는 H2RA보다 더 강력한 위산분비 억제제인 PPI+점막보호제가 대체 약물 조합으로 더 바람직합니다.

오정환: NSAID 관련 소장 출혈에 관한 효과에서는 점막보호제의 근거자료가 많습니다. 


소화기약물 병용에 관한 지견

Mosapride 병용요법에 의한 효과 증대
소화기에서 주로 사용되는 약물로는 위산분비억제제, 점막보호제, 위장관운동촉진제가 있는데, 치료효과를 높이고 이상반응을 예방하기 위해 병용요법을 흔히 사용한다. 치료 효과를 높이기 위해 위산분비억제제에 위장관운동촉진제를 병용하면 위산분비억제에 대한 효과가 빠르게 나타나 pH를 빠르게 상승시킨 후 장기간 유지시킬 수 있다. 

또한 PPI 사용 후 발생하는 위운동 부작용을 예방하기 위해 위장관운동촉진제를 병용할 수도 있다. GERD 환자에게 PPI 투여 시 속쓰림은 개선되지만 소화불량 등을 호소하는 경우가 있다. 이는 위배출시간(gastric emptying time) 지연에 따른 것으로 mosapride를 병용 투여하면 위배출시간 지연에 따른 오심, 식후 복부팽만감 등이 개선된다. 
　
약제에 의한 점막손상 관련 병용요법
5-HT4가 증가하면 아세틸콜린의 분비가 증가하고 α7 니코틴 아세틸콜린 수용체에 작용하여 항염증효과를 나타낸다. 또한 동물실험 연구결과에 따르면 aspirin에 의해 유발된 tight junction의 손상이 5-HT4 수용체 작용제인 mosapride로 회복되어 위점막보호 효과도 입증했다. 

NSAID 또는 steroid에 의한 점막 손상을 예방 및 치료하기 위해 위산분비억제제 단독투여보다는 rebamipide를 병용하는 것이 효과적이다. 종합해보면 위산분비억제제에 mosapride와 같은 위장관촉진제를 병용투여하면 산분비억제 효과를 상승시킬 수 있고, 동물실험이긴 하지만 5-HT4 수용체 작용을 통해 위 및 소장의 점막보호기능도 기대할 수 있다. 실제 임상에서는 산분비억제제/점막보호제/위장관운동촉진제의 병용투여가 가장 흔하다<그림 1>. 

그러나 이러한 병용투여에 대한 근거가 명확해야 하므로 향후 PPI/H2RA/rebamipide 대비 PPI/H2RA/mosapride의 효과를 직접적으로 비교한 연구가 필요할 것으로 생각된다.

 Panel Discussion 
윤영훈: 실제 임상에서는 세 가지 약제를 병용해 사용합니다. PPI는 소장을 보호하지 않으므로 PPI에 점막보호제를 병용하면 NSAID에 의한 위, 십이지장 손상에도 사용할 수 있습니다. 또한 H2RA는 효과가 빠르지만, 빠른내성(tachyphylaxis)으로 인해 2주 이상 사용 시 효과가 감소하므로 위산분비억제제로는 PPI가 적합합니다. PPI 복용 시 위장관운동저하 증상이 나타날 수 있는데, 이러한 경우에는 위장관운동촉진제를 추가하면 됩니다.

김재학: 복합제를 개발한다면 약물전달시스템을 활용하는 것도 중요합니다. 현재 심장약과 혈압약의 복합제가 많이 개발되고 있으므로 위장관 약물들도 복합제로 개발하는 것이 좋을 것 같습니다.

김용성: 복용횟수도 중요한데, 실제로 mosapride 서방형 제제가 많이 사용되고 있습니다. 또한 위장관 출혈 및 손상에서는 위장관운동촉진제가 적합하지 않다는 의견도 있습니다.


적절한 위염 치료의 방향
최석채  원광의대 교수 / 원광대병원 소화기내과

Rebamipide의 점막 치유 효과
위산 분비를 억제하지 않으면서 점막 손상을 치유할 수 있는 약제인 rebamipide는 점막 상피층 상부에서는 점액, 중탄산염, 표면 활성 인지질의 합성을 촉진시켜 점액 농도와 분비를 증가시키고 상피층에서는 COX-2 유도를 통한 PGE2 합성 증가와 성장인자 생성을 유도하여 세포 증식을 촉진시킨다. 상피층 하부에서는 혈액 순환을 원활하게 하여 위점막 손상을 예방한다는 사실을 수많은 연구를 통해서 입증해왔다<그림 2>. 

헬리코박터 제균요법의 필요성
국내 환자에서 위축성 위염과 장상피화생 발생률은 높은 편이다. 현재 위축성 위염은 줄어들고 있지만 장상피화생 환자는 유의하게 증가하고 있고, 장상피화생 환자는 위암으로 발생될 위험성이 장상피화생이 없는 환자에 비해 높다. 위축성 위염과 장상피화생의 호전에 관한 연구 결과, 헬리코박터 제균은 두 질환 치료의 중요한 예측인자이고 위암 예방에 중요하므로 헬리코박터 제균요법을 적극적으로 실시할 것을 권고했다. 
　
Famotidine의 제균 및 위산분비 억제 효과
Famotidine은 헬리코박터의 carbonic anhydrase에 결합하여 항박테리아 효과를 나타낸다. 유전자형에 따라 PPI에 반응이 없는 환자도 있다. CYP2C19의 유전자형 중 extensive metabolizer인 환자에서 헬리코박터 3제 요법에 famotidine을 병용투여 시 헬리코박터 제균율이 증가했다는 보고가 있다. 또한 clarithromycin의 활성도를 높이기 위해서는 pH를 상승시켜야 하는데 famotidine은 투여 후 6시간 이내에 pH를 상승시키므로 더 강력한 제균효과가 나타날 수 있다.

가슴쓰림이 GERD의 주증상이지만 상복부 통증도 GERD의 중요한 증상이다. Famotidine은 강력한 위산억제 효과로 인해 GERD 환자의 상복부 통증에도 효과적이다. 특히 vonoprazan, lansoprazole, famotidine을 1회 투여한 후 6시간에 위내 산도를 측정한 결과, famotidine은 vonoprazan과 유사하게 pH를 PPI보다 더 높게 상승시키므로 GERD 치료에서 야간산역류 치료나 필요시 요법으로 famotidine을 사용하는 것이 대안이 될 수 있다.
　
결론
종합적으로 만성 위염의 치료에서 rebamipide는 위 점막 보호 및 항염증 작용을 나타내고, famotidine은 PPI에 비해 상대적으로 빠른 위산분비 억제 및 항박테리아 효과를 나타낸다. 따라서 PPI/rebamipide 병용요법은 aspirin 또는 NSAID에 의한 궤양에 효과적일 수 있고, famotidine/rebamipide 병용요법은 GERD 환자의 on demand 치료에 매우 효과적인 약제가 될 것이다.

 Panel Discussion 
윤영훈: Famotidine이 신속하게 pH를 5 이상으로 상승시킨다면, 증상이 간헐적인 환자에서 매우 유용할 것입니다. 

좌장: 1~2주 사용하는 환자에게 적합합니다. Famotidine은 헬리코박터 제균요법에서 유전자형이 extensive metabolizer이거나 GERD 상복부 통증 환자의 on demand 약제로 매우 효과적입니다. 

오정환: 위축성 위염과 장상피화생 환자에서 famotidine의 장기간 사용에 대한 근거 자료가 있다면 장기간 사용이 가능합니다. 

좌장: PPI/점막보호제, famotidine/점막보호제를 병용하는 경우 환자군에 따라 선호되는 약물이 다를 것이므로 두 가지 병용요법을 모두 고려하는 것이 더 좋을 것으로 생각됩니다.  

정리·메디칼라이터부