최근 ‘전립선염의 최신 치료전략’을 주제로 좌담회가 열렸다. 김영호 교수(순천향의대)가 좌장을 맡은 가운데, 이승주 교수(가톨릭의대), Florian Wagenlehner 교수(Justus-Liebig-University, Germany)가 연자로 나서 차례로 강연했다. 본지는 이날의 강연내용을 요약·정리했다.







만성전립선염 및
만성골반통증증후군 환자에서의 면역요법

만성전립선염및 만성골반통증증후군(chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome, CP/CPPS)는 남성 환자에서 가장 사망률이 높은 비뇨기과 질환으로 특히 50세 미만의 환자에서 빈번하게 나타난다. 골반, 허리, 복강 등에 통증을 유발하는 질환이다. 증상은 매우 다양하게 나타나며 통증이 매우 심한 특징을 가진다.  통증이 극심한 여타 질환만큼이나 통증 정도가 심해 비뇨의학과 외래 진료 환자가 많다. CPPS 질병 분류가 정립된 지 수십 년이 지났지만 아직도 명확하게 분류가 어려운 환자가 많다. 최근 여러 논문에서도 CP/CPPS는 아직 명확히 규명되지 않은 질환이라고 보고하고 있다. 치료법은 제한적이며, CP/CPPS가 자가면역에 의한 것이라는 관점이 몇몇 동물실험 결과를 통해 정립되고 있다.

최근 발표에 따르면 CPPS에서의 염증 반응은 전립선 항원에 대항하는 자가면역으로 설명될 수 있다. 전립선 염증이 만성화되면 비만세포(mast cell) 등 여러 면역세포가 모여 국소적인 염증 환경이 형성되고 염증매개인자의 분비가 신경 감작화(neural sensitization)를 유도하여 만성 골반 통증을 일으킨다.

국내 유로박솜^® 임상연구
유로박솜^®은 체내면역체계를 자극하여 재발성 요로 감염에 대한 예방 효과를 가지는 약제로 여러 가이드라인에서도 사용이 권고되고 있다. 국내 허가 적응증은 1) 재발성 방광염, 2) 만성전립선염, 만성골반통증증후군이다. 

국내 CP/CPPS 환자를 대상으로 한 다수의 유로박솜^® 임상연구 및 동물실험 결과에 따르면, 유로박솜^®은 세균성 전립선염에 대한 유익한(favorable) 치료 효과를 가진다. Florian 교수진에 의해 시행된 위약 대조 임상연구에서도 유로박솜^®은 CP/CPPS 환자에서 유의하고 지속적인 면역 반응을 유도했다. 상기 연구들을 종합할 때 유로박솜^®은 CP/CPPS 환자에서 심각한 부작용을 유발하지 않으면서 유익한 임상연구 결과를 보여주고 있다<그림 1>. 
 

요로감염 치료의 패러다임 전환
최근 요로감염의 개념과 치료 패러다임은 변화하고 있다. 과거에는 요로감염을 항생제로만 치료하고자 했던 반면, 최근에는 미생물군집 및 면역학적 원리가 요로감염의 병리에 중요하다는 것을 인식하고 있다. 체내에는 정상세균총(commensal)이 존재하며 인간과 공생관계(symbiosis)를 유지하고 있다. 

동물실험 결과에 따르면 정상세균총의 Staphylococcus epidermidis는 만성전립선염을 예방하고 개선하는 효과를 보여주기도 한다. 이처럼 건강한 전립선에서는 분비가 정상적이며 정상세균총이 균형을 이루고 있는 반면, 질병 상태의 전립선에서는 분비에 이상이 존재하며 병원미생물이 증가되어 있고 정상세균총은 감소함으로써 전립선 내 균의 공생관계가 무너져 있다. 이러한 면역학적 관점에 따라 전립선염의 병리를 새로운 개념으로 이해하고 감염 질환을 치료하는 접근방식을 바꾸려는 노력이 필요하다.　

UPOINT를 통한 CP/CPPS의 최신 치료전략

CP/CPPS 치료의 한계점
CP/CPPS의 치료에 있어 많은 비뇨기과의들이 치료 접근법에 대한 이해가 부족하다. 대개 환자가 보통 배뇨증상(micturition symptom)으로 내원하면 방광경 검사(cystoscopy), 사정액 배양 검사 등을 시행하고 알파차단제, NSAID, 통증조절제를 처방한다. 정확한 치료 방향이라고 하기 어렵다. 조사 결과에 따르면 치료로 예후가 개선되는 CP/CPPS 환자는 연간 17%에 불과하다. 

질병의 경과 과정에서 환자 개개인은 서로 다른 질병 상태에 놓여 있기 때문에 '맞춤의료(personalized medicine)'의 방향으로 패러다임 전환이 필요하다. 환자 개개인에게 최적화된 치료를 하기 위해서는 병리기전에 대한 이해가 필요하다. CP/CPPS의 병인은 전립선 내 마이크로바이옴의 불균형, 자가면역질환 등으로 다양하다. 가장 큰 문제는 전립선염 진단 시 조직학적 검사를 잘 시행하지 않는다는 점이다. 자가면역, 비만세포의 역할 등에 대해 이해하기 위해서 전립선 조직에 대한 깊이 있는 연구가 필요하다. 특정 바이오마커가 존재하지 않는다는 것도 한계점 중 하나이다. 이에 대한 대안으로 사정액, 소변 등의 액체 생검 결과가 조직학적 특징을 상관성 있게 설명할 수 있어야 한다.

CP/CPPS의 진단법
CP/CPPS환자 진단을 위해 기본적으로 시행해야 할 것 중 하나가 NIH-CPSI 증상 검사이다. NIH-CPSI의 유의성에 대해서는 대규모 환자 데이터베이스를 대상으로 한 다국가 연구를 통해 분석된 바 있다. 총 1500여 명의 환자 중70-80%에서 NIH-CPSI 종합 점수는 25점 정도였다. NIH-CPSI는 그 자체로는 진단 도구가 될 수 없으나 치료의 방향성을 제시해 줄 뿐만 아니라 환자의 통증 정도, 부위, 빈도 등에 대한 질문도 포함되어 있다. 

최근에는 CP/CPPS 환자 진단 시 분자학적 검사가 일반적으로(routine) 시행되고 있다. 소변을 분별 추출(fractionated sampling)하는 '2-glass test'가 주로 사용된다. 요도에서 얻어지는 첫 소변, 전립선마사지 후 얻어지는 소변인 VB3, 사정액 등에 대해 균배양 검사, STD-PCR, 16s rRNA 분석이 이루어진다. 각 시료 내 검출되는 백혈구 수치는 염증성을 감별하는 절대적 지표이다. VB3에서 검출되는 백혈구가 ㎣ 당 10 이상인 경우 염증성으로 본다. EPS (Expressed Prostatic Secretion) 또는 정액(semen)내 백혈구나 elastase 수치도 기준이 될 수 있다.

UPOINT
CP/CPPS 환자에서 정확한 진단은 매우 중요하다. 실제 임상에서 환자맞춤형 치료를 하기 위해서는 치료의 방향성을 제시할 수 있는 광범위한 진단 도구가 필요하다. 한 메타분석에서 CP/CPPS에 대한 다양한 치료법을 비교한 결과에 따르면 알파차단제, 항생제, 알파차단제/항생제, NSAID, 화분추출물(pollen extract) 등을 비롯한 모든 현행치료법이 위약 대비 통계학적으로 유의한 효과를 보였다. 그러나 실질적인 치료 반응을 의미하는 NIH-CPSI 점수의 6점 이상 감소를 기준으로 정했을 때에는 대부분의 연구가 기준을 만족하지 못했다.

이처럼 CP/CPPS 환자에서 최적의 치료법을 찾기 위해 많은 노력이 이루어져 왔지만 모두 기대할 만한 성과를 보이지 못했다. 이에 Nickel과 Shoskes는 새로운 환자맞춤형 치료에 대해 제안했다. 이들은 분자적 바이오마커 대신 환자의 '표현형(phenotype)'에 주목하여 각 환자가 보이는 증상을 영역별로 분류하였다. Urinary 영역(U)은 환자의 배뇨 증상, Psycosocial 영역(P)은 우울 증상, Organ-specific 영역(O)은 전립선 유연성(tenderness), 염증성을 반영한다. Infection 영역(I)은 마이크로바이옴 분석 결과 양성인 경우로 감별되며, Neurologic/systemic 영역(N)은 과민성장증후군(irritable bowel syndrome, IBS), 근섬유통(fibromyalgia) 등의 존재여부로 감별된다. Tenderness of skeletal muscles 영역(T)은 복부 및 골반에서 근육경련(muscle spasm) 또는 발통점(trigger point)이 만져지는 것으로 감별한다. 분석 결과 상기 영역 중 양성인 영역이 많은 환자일수록 NIH-CPSI 증상 점수는 상관성 있게 더 높았다. 이러한 UPOINT의 각 영역은 영역별로 독립적으로 치료되어야 한다<그림 2>.

UPOINT의 치료 알고리즘은 다음과 같다. U 영역에는 알파차단제, 항무스카린제를 사용하고 P 영역에는 상담, 항우울제 치료를 고려할 수 있다. O 영역에 대해서는 유로박솜^®을 포함한 화분추출물(pollen extract)이 흔히 사용한다. I 영역의 경우 항생 요법 이력이 있는 환자에서는 항생제를 잘 선호하지 않는다. N 영역의 경우 환자가 CPSI 상 통증 점수가 높았다면 gabapentin 또는 삼환계 항우울제 등을 통해 통증을 조절해야 한다. T 영역에 대해서는 물리치료, 이완요법, 운동 등이 필요하다.  Sexual Dysfunction 영역에서는 발기, 사정, 성욕 등 기능장애가 존재하는 각 요인에 맞춰 치료가 필요하다. 

일부 코호트 연구 결과를 보면, UPOINT에 기반한 치료 결과 및 환자 예후가 상당히 향상된 것을 알 수 있다. 다중화된(multimodal) 접근방식은 CP/CPPS 환자에서 유의한 효과가 있으며 NIH-CPSI 점수의 6점 이상 감소의 반응을 보인 환자가 약 80%에 달했다는 결과 보고도 있다. 위약 대조군이 없다는 한계가 존재하지만, 실제로 환자에게 유익한 방식임을 입증하는 결과로써 상대적 우월성을 보여준다. 

결론 
CP/CPPS에 대한 정교하고 구체적인 진단 도구가 필요하다. 환자 증상에 대한 설문지를 사용하고 2-glass test는 반드시 시행해야 한다. 요류측정 검사(uroflowmetry), 초음파 검사, 잔여 소변 검사도 유용하다. 또한 표현형에 기반하며 다중화된(multimodal) 치료 접근법인 UPOINT가 도움이 될 수 있다. 1개 이상의 표현형을 보이는 환자에서는 처음부터 복합적인 치료법으로 시작하는 것이 좋다. 요컨대 우리가 나아가야 할 방향은 종양 치료에서와 마찬가지로 정교한 분자적 검사를 활용한 환자맞춤형 치료이다.　

  Q&A  
Q. 유로박솜^®은 UPOINT 기준 organ-specific 도메인에서 효과적인 것으로 보이는데 구체적인 작용기전이 있는지?
A. 기본적으로 유로박솜^®은 면역계 및 inflammasome을 조절하는 역할을 한다. Inflammasome은 복합적인 구조이기 때문에 내부에서의 작용 기전은 불확실하다. 또한 유로박솜^®은 대식세포(macrophage)의 표현형을 조절함으로써 적응면역이 감염을 개선할 수 있게 돕는다.  

Q. UPOINT기반의 치료에서 유로박솜^®의 활용에 대한 의견이 궁금하다.
A. UPOINT 개념이 도입되기 이전 연구인 유로박솜^® 연구의 경우 UPOINT-guided 치료로 설계된 디자인이 아닌 것이 맞다. 모든 환자가 개인화된 치료를 받지 않고 한꺼번에 무작위화된 치료를 받았다. 따라서 앞으로 유로박솜^®을 대상으로 하는 임상연구 역시 실제 임상현장에서 활용되는 UPOINT-guided 접근을 따라야 할 필요가 있다. 다만, 현실적으로 UPOINT 치료를 임상연구 설계에 적용하기에는 대규모 환자군이 필요한 어려움이 있다.  

Q. 유로박솜^®을 주로 어떻게 처방하시는가?
A. 3개월 투여, 3개월 휴약 후 boost-up하는 방식으로 처방한다. 항상 적어도 1년 이상은 투약하는 셈이다. 주로 여성 환자에게 사용하며 효과가 나타나면 처방을 지속한다. 연구 상의 근거는 없지만 지속적인 효과는 없는 것으로 본다. 만약 지속적인 효과가 있다면 지속할 수도 있다.

Q. 유로박솜^®을 매일 용법으로 처방하시는가?
A. 만성세균성전립선염이 있는 환자에서만 정기적으로 처방한다. 치료 중 추적 결과 더 이상 균이 발견되지 않는 경우에는 재감염,재발의 가능성을 감안하여 비정기적으로 처방한다. 독일에서는 이 외의 경우에는 허가되어 있지 않아 off-label로 사용해야 하고 환자에게도 이를 알려야 한다. 

Q. 최근 만성전립선염 환자에서 그람양성균이 발견되는 경우가 많다. 유로박솜^®이 E.coli 가 아닌 다른 그람양성균에 대해서도 효과를 보이는지 궁금하다.
A. 확답이 어렵다. 하지만 mouse 모델을 사용한 전임상연구 결과에 따르면 유로박솜^®이 내재면역(innate immunity)에 관여하는 경우에는 특정 균 종류에 제한적으로 작용하기보다는 교차반응적(cross-reactive)으로 영향을 준다. 적응면역(adaptive immunity) 관여 시에는 특정 균에 선택적으로 작용한다. 따라서 E.coli 외의 다른 그람양성균이 감지되는 경우에도 유로박솜^® 사용이 가능하다.

정리·메디칼라이터부