2019 추계 고혈압학회에서 '고혈압 치료 및 심혈관질환 예방을 위한 최적의 병용요법'을 주제로 심포지엄이 개최됐다. 이명묵 세종병원 원장이 좌장을 맡았고 신정훈 교수(한양의대), 이찬주 교수(연세의대)가 차례로 강연하고 질의응답이 이어졌다. 본지는 이날 강연 및 토의 내용을 요약·정리했다.




목표혈압 도달을 위한 올바른 진료 전략 선택 

고혈압 진료의 최근 동향
고혈압은 전 세계적으로 심혈관질환에 의한 사망 원인의  1위 위험인자로 전 세계 사망 원인의 14%가 고혈압으로 조사됐으며 적절하게 조절하지 않을 경우 사망률이 증가하는 것으로 알려져 있다. 2018년 고혈압 Fact Sheet에 따르면 추정되는 국내 고혈압 유병인구는 1,100 만명이지만 아직도 50% 이상이 적절한 고혈압 치료를 받지 못하고 있는 것으로 조사되었다. 

고혈압 치료에서 최근 강조되고 있는 것은 1) 최적의 목표혈압 도달을 위한 강력한 혈압 조절과 환자의 위험도를 계층화해 개별 환자에 맞춘 목표혈압과 약제 선택, 2) 환자 중심 전략에 기반한 복약 순응도 향상, 3) 초기부터 항고혈압제의 병용요법 및 SPC의 3가지로 정리할 수 있다.

고위험도 고혈압 환자를 대상으로 한 SPRINT연구에서 적극적 혈압조절(SBP<120 mmHg)군은 표준치료(SBP<140 mmHg)군 대비 심혈관질환 발생과 그로 인한 사망이 25% 더 감소하고, 모든 원인으로 인한 사망이 27% 감소했다. 결과적으로 적극적인 혈압조절이 중요한데 실제 임상 현장에서는 어디까지 낮추는 것이 이득인지는 아직도 여러 논란이 있다. 국내 진료지침에서는 고위험 환자군에서 더욱 적극적 고혈압 치료를 권고하되 110/70 mmHg 미만으로는 혈압을 낮추지 말 것을 권고하고 있다. 
　
다제병용요법 조기 적용 이점
2018년 ESC/ESH 가이드라인에서는 초기부터 강력한 2제 병용요법을 권고한다. 실제 대부분 고혈압 연구에서 항고혈압제 단독요법으로 목표혈압 범위에 도달한 경우가 많지 않고 조기부터 2제 병용요법으로 치료를 하는 경우 강력한 혈압강하 효과와 함께 심혈관사건 발생 및 사망을 감소시킨다는 여러 보고들이 있다. 

2015년 영국에서 1차 진료기관을 대상으로 한 고혈압 치료 약물 조절 데이터에 따르면 SBP 150 mmHg 이상이면 심혈관계 사건 발생 위험도가 급격히 증가하므로 신속하게 적극적 치료를 시작해야한다. 또한 목표혈압 도달은 한 달 이내로 하는 것이 심혈관계 사건 발생 위험도가 가장 낮다고 제시하고 있어 2제 병용요법으로 조기에 목표혈압에 도달하는 것이 좋은 결과로 이어진다는 것을 뒷받침한다. 또한 혈압 조절 여부 판단 및 약제 조절을 위한 추적 관찰도 약 1달 간격으로 시행했을 때 심혈관계 사건 발생 위험도가 가장 낮아 추적 관찰 기간에 대한 정보를 제공하고 있다.  

환자들의 복약순응도는 복용하는 약물의 개수와 관계가 있고, 약 개수가 적을수록, 1일 복용횟수가 적을수록 복약순응도는 좋아진다. 실제 임상 결과에서도 혈압약이 3개 이상이 되면 환자의 50%에서 복용을 안하는 것으로 확인할 수 있다. 환자의 복약순응도가 고혈압이 조절되지 않는 주요한 원인이기 때문에 환자 입장에서 고려한다면 가능한 하루 한 번, 단일약제 투여를 위해 노력하는 것이 필요하다. 실제 CCB와 ARB 병용요법에서 SPC군은 각각 복용한 군 대비 복약순응도가 3배 이상 증가하는 것으로 나타났다. 

이와 관련해서 유럽고혈압학회 진료지침은 이전보다 단순화된 전략을 제시하고 있다. 대부분의 고혈압 환자의 1차 치료에서 저위험군 1기 고혈압 1등급 또는 노쇠한 환자를 제외하고는 대부분 RAS 차단제+CCB 또는 이뇨제를 병용 단일약제 사용을 권고하고, 그래도 조절되지 않으면 RAS 차단제+CCB+이뇨제의 3제 병용 단일약제 사용을, 그래도 조절되지 않으면 spironolactone이나 알파차단제, 베타차단제를 추가하도록 권고하고 있다. 단, 베타차단제는 심부전, 협심증, 심근경색 후 환자 등 compelling indication이 있는 경우 사용하도록 권고한다. 
　
다제요법 진료 전략
3제 병용요법의 효과에 대한 연구에서 olmesartan+amlodipine+HCTZ군은 상응하는 용량의 olmesartan+amlodipine군 대비 혈압강하폭이 더 컸다. 또한 2제 병용요법으로 혈압 조절이 불충분할 때 olmesartan이나 amlodipine 용량을 증량하기보다는 동일 용량에 HCTZ를  추가하는 전략이 목표 혈압 도달 뿐만 아니라 약제 증량에 따른 부작용을 줄이는 더 좋은 임상 결과를 보인다. 일례로 CCB인 amlodipine 용량을 증량하지 않고 HCTZ를 소량만 추가해도 CCB의 용량 의존적 부작용인 말초부종 발생은 증가하지 않고 만족할 만한 혈압강하를 시킬 수 있는 이득이 있다. 개인적으로 1차 약제로 RAS 차단제를 선택하고 심부전이나 체액 저류 소견이 있으면 이뇨제를 병용하고, 대사위험인자가 높거나 좀더 적극적인 혈압 강압 효과가 필요한 경우 CCB를 병용한다. 2제 병용요법으로 조절이 안 되면 RAS 차단제+CCB+이뇨제 3제 병용요법을 사용한다. 

특히 olmesartan은 다른 ARB 대비 혈압강압 효과가 강력한 것으로 알려져 있어 적극적인 고혈압 치료에 많은 도움이 될 것으로 생각한다. 오늘 강의를 요약하면 최적의 목표 혈압을 달성을 위해 초기부터 항고혈압제의 병용요법, 특히 환자의 복약순응도 향상을 위해 SPC 사용이 고혈압 치료에 도움이 될 것으로 생각한다. 

이상지질혈증을 동반한 고혈압 치료 전략 

고혈압과 이상지질혈증 동시 치료의 중요성
심혈관계 위험을 관리할 때는 고혈압과 이상지질혈증의  2가지 목표가 존재한다. 한국지질동맥경화학회의 2018년 Fact Sheet에 따르면 국내 고혈압 환자 중 치료가 필요하다고 판단할 수 있는 LDL-C가 130 mg/dL인 환자 비율이 71%정도라고 하는데, 대한고혈압학회의 2018 Fact Sheet에 따르면 고혈압과 이상지질혈증을 동시에 치료중인 환자 비율은 약 49%정도로 파악되고 있다. 여러 무작위배정 대조 임상시험을 통해 혈압과 LDL-C를 낮출수록 심혈관계 사망이 낮아지는 것으로 나타났다. 

고혈압과 이상지질혈증을 동시에 갖고 있는 경우에는 심혈관질환이 3.5배까지 증가한다. 혈압과 콜레스테롤이 중간 정도로 높다고 해도 두 가지가 복합되어 있으면 둘 중 하나만 높은 군의 위험도와 유사해진다. 특히 혈압과 콜레스테롤을 동시에 각각 10% 낮추면 복합적으로 작용하여 전체 심혈관질환을 45%까지 줄일 수 있다. 따라서 고혈압과 이상지질혈증을 동시에 앓고 있다면 심혈관질환 발병 위험은 더욱 높아지기 때문에 두 질병 모두 동시에 치료하는 것이 중요하다. 
　
복약 순응도의 중요성
고혈압과 이상지질혈증을 동시에 치료하면 약제 수가 늘어나 복약순응도가 낮아져서 치료 결과에 영향을 미친다. 복약순응도 80% 이상군은 복약순응도가 매우 낮은 군 대비 관상동맥질환과 뇌졸중이 32% 정도 감소하고 심근경색은 약 61%까지도 감소하는 것으로 나타났다. 2018년 국내 순환기질환 환자 복약순응도 조사에서 혈압강하제와 지질강하제 복약순응도는 각각 64.3%, 33.7%였다. 이상지질혈증 환자의 복약순응도는 고혈압 환자 대비 매우 낮은데 복약순응도가 좋은 사람일수록 심혈관사건 자체를 상당히 줄일 수 있다. 메타 분석 결과에서 45% 정도 사망률을 감소시키는 것으로 나타나 복약순응도가 심혈관질환에 있어 중요하다고 다시 한번 강조할 수 있다. 

ARB와 statin의 복약순응도에 대한 연구에서 6개월 동안 복용 지속률은 ARB는 63%, statin은 56% 정도에 그쳤고   1년 째에는 훨씬 더 많은 사람들이 약을 제대로 복용하지 않는다는 연구 결과도 있다. SPC가 복약순응도를 증가시킬 수 있다는 것이 이미 입증된 바 있고, SPC는 각각의 약제를 병용하는 요법에 비해 12개월 째 복용을 지속하는 경우가 훨씬 더 많이 있고 실제 더 오랜 기간 동안 복용을 지속할 수 있는 것으로 나타났다.
　
Olmesartan +AM 임상 효과
OLOMAX^®(올로맥스^®)는 olmesartan medoxomil + amlodipine + rosuvastatin 의 3가지 성분을 1정으로 만든 SPC이다. 우선 olmesartan은 다른 ARB에 비해 혈압강하 폭이 더 크고, losartan 대비 혈압을 초기부터 신속하게 잘 떨어뜨리고 이 혈압강하 효과가 8주까지 잘 유지되는 것으로 나타났다. 메타분석에 의하면 olmesartan은 losartan, valsartan, irbesartan 대비 목표혈압 도달율이 54% 정도로 좀 더 높다. 

또 24시간 활동혈압검사를 통해 혈압 변동성 없이 혈압이 낮게 잘 유지됨을 입증한 바 있다. ROADMAP연구에서 olmesartan은 제2형 당뇨병에서 미세알부민뇨 발생률을 23% 정도 줄여 신장보호 효과를 입증한 바 있다. 또 OLIVUS 연구를 통해 관상동맥 내 죽종 용적(atheroma volume)을 감소시켜 죽상동맥경화증 예방효과에 대한 근거를 확인하였고, 그 후 해당 환자들의 추적관찰을 통해 장기적인 심혈관질환 예방효과 또한 입증하였다. 

2018년 유럽고혈압학회 가이드라인에서는 2제 이상 병용요법이 필요하면 SPC 사용을 권고하고 있다. 국내 2018년 고혈압 진료지침에서도 2기 고혈압 또는 고위험군 환자에서 처음부터 소량 2제 병용요법을 권고하고 있다. ARB+CCB 복합제를 초기부터 혈압이 높은 환자들에서는 고려하는 것이 좋은 치료 전략이 될 수 있다. 이는 SPRINT 연구에서 집중 치료가 표준 치료군 대비 유의하게 심혈관사건을 25%나 줄인 결과로 뒷받침 된다. 

olmesartan+amlodipine의 SPC는 각각의 약제를 단독으로 사용했을 때 비해 혈압을 더 많이 떨어뜨린다는 것이 이미 입증된 바 있다. 실제로 국내 연구에서 olmesartan군 환자의 90%가 8주차에 목표혈압에 도달했다. 

Rosuvastatin 임상 효과
심혈관계 위험인자를 갖고 있는 경우에 1차 치료제로 statin을 권고하고 있다. Statin 약제 간 비교한 STELLAR연구에서 rosuvastatin은 동일 용량의 atorvastatin, pravastatin, simvastatin 대비 LDL-C 강하 능력이 우월함을 확인했다. 또한 안전성 비교연구에서도 다른 statin 대비 좋은 결과를 나타냈다. 국내 환자를 대상으로 한 ARTMAP 연구에서 rosuvastatin 10 mg은 atorvastatin 20 mg 대비 죽종감소 정도가 우수했다. 당뇨병이나 심혈관질환 병력이 없는 건강한 성인에서 statin의 심혈관계 이점을 검증한 JUPITER 연구에서 rosuvastatin 20 mg군은 위약군 대비 심혈관사건은 44% <그림>, 총 사망률은 20% 감소시키는 효과를 보여주었다. 안전성에 있어서도 당뇨병 발생 위험이 없는 환자에서 statin 장기 복용에 따른 부작용인 당뇨병 발생 자체도 위약군 대비 거의 차이가 나지 않는 것을 확인할 수 있었다. 

HOPE-3 연구는 중등도 심혈관질환 위험군환자에서 지질강하제와 혈압강하제의 심혈관질환 1차 예방 효과를 입증한 연구이다. Rosuvastatin 10 mg군은 위약군 대비 심혈관 원인으로 인한 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중의 종합적 발생과 같은 첫 번째 공동 1차평가변수를 약 24% 감소시키는 효과가 있었다. 심혈관계 원인으로 인한 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중, 재관류술, 심부전, 소생된 심정지의 종합적 발생사망률을 포함한 두 번째 공동 1차평가변수 또한 약 25% 유의한 감소를 나타냈다. Sub-Group 분석결과를 보면 SBP 143.5 mmHg 이상군에서 특히 이런 효과가 더 잘 나타났기 때문에 혈압이 높은 환자에서 혈압강하제와 rosuvastatin을 병용하면 심혈관계위험 개선을 더 잘 할 수 있다는 것을 입증한 바 있다. 당뇨병 발생과 여러가지 부작용에 의한 약제 중단 비율도 위약군 대비 차이가 없었다.  

지금까지 고혈압환자의 심혈관질환 예방 전략에서 두 종류의 혈압강하제와 statin을 포함한 3제 병용요법의 중요성의 임상 연구의 근거로 제시했다. 마지막으로 최상의 진료 전략을 완성하려면 환자의 복약 편의성에 최대한 접근할 수 있는 약제 선택을 해야한다. 

2015년 미국 FDA Center for Drug Evaluation and Research (CDER) 의 제네릭 정제 및 캡슐의 크기, 형태, 기타 물리적 특성에 대한 가이드에서 약제 크기가 삼킴 용이성에 미치는 영향을 조사한 결과를 보면 약제의 직경이 약 8 mm보다 크면 삼킴 곤란 환자의 불만이 컸다. 또한 타원형 정제 보다 8 mm 원형 정제 통과 시간이 유의미하게 짧았다.

OLOMAX^®는 1일 1회 복용하는 ARB+CCB+statin의 SPC로 크기가 약 8 mm 정도로 복용하기 좋다. 또한 성분별 방출속도조절 기술을 사용해서 약물 상호작용 없이 체내 흡수를 최적화함으로써 좋은 임상 결과를 보일 수 있는 약제로 생각된다.  

정리·메디칼라이터부