[메디칼업저버 신형주 기자] 최근 몇 년 사이 식품의약품안전처가 허가한 신약들은 항암제와 희귀질환 치료제가 많은 비중을 차지한 가운데, 2019년 식약처의 시판 허가를 받은 신약은 23개 제품으로 집계됐다.

이 중 4품목이 보험급여를 적용받고 있으며, 나머지 품목도 보험급여 적용을 위해 준비 중이다. 지난해 허가를 받은 품목 중 2020년 보험급여 적용이 기대되는 약물<3면 표 참조>과 미국식품의약국(FDA) 승인 이후, 올해 식약처 허가를 받을 것으로 예상되는 약물들을 짚어봤다. 

백혈병 치료제 벤클렉스타
지난해 5월 애브비의 B세포 만성림프구성 백혈병 치료제 벤클렉스타(성분 베네토클락스)는 경구용 B세포 림프종-2(BCL-2) 억제제로, 재발 또는 불응인 만성림프구성 백혈병 환자 치료 단독 요법으로 식약처 허가를 받았다. 

이후 애브비는 건강보험심사평가원에 보험급여를 신청했으며, 심평원은 지난해 12월 제12차 약제급여평가위원회를 열고 벤클렉스타 10mg, 50mg, 100mg 등 3개 품목에 대해 급여 적정성이 있는 것으로 결정했다. 

벤클렉스타는 혈액 속 림프구가 현저하게 증가하는 만성림프구성 백혈병에서 세포자멸사(Apoptosis)를 저해하는 BCL-2 단백질의 과도한 발현을 억제한다. 

애브비는 최근 재발성/불응성 만성림프구성백혈병(R/R CLL) 환자를 벤클렉스타와 리툭시맙 병용요법으로 고정기간 치료하는 것이 지속적인 임상적 이점이 있음을 뒷받침하는 추가 장기 데이터를 발표했다.

임상 3상 MURANO 연구 4년차 분석을 통해 업데이트된 데이터에 따르면 항암화학요법 없이 벤클렉스타 병용 요법으로 2년간의 고정치료 기간을 완료한 재발성/불응성 만성림프구성 백혈병 환자는 무진행 생존율(PFS)과 전체생존율(OS)을 유지했다. 

벤클렉스타 병용요법을 완료한 환자들은 표준 치료인 벤다무스틴과 리툭시맙의 병용 요법을 받은 환자들에 비해 더 높은 비율의 미세잔존질환(MRD)-음성과 완전 관해에 도달했다. 
벤클렉스타는 백혈구 수치 감소에 따라 촉진제를 맞기 위해 수시로 병원을 방문해야 하지만, 벤클렉스타는 일정 용량 이상으로 증량한 후에는 대략 한 달에 1번만 내원해도 된다. 

특히 벤클렉스타는 1차, 2차 치료 실패로 전신상태가 좋지 않은 고령의 만성림프구성 백혈병 재발환자에게 사용할 수 있는 3차 치료제다. 만성림프구성 백혈병은 희귀혈액암이며 국내 신규 환자는 100~200여 명 수준으로, 1차와 2차 치료 이후 3차 치료까지 필요한 환자는 극소수에 불과하다. 보험급여를 적용받더라도 건강보험 재정에는 크게 영향을 미치지 않는다는 것이 전문가들의 의견이다. 

골형성 제제 이베니티
골형성 촉진과 골흡수 억제 이중효과를 가진 골형성 제제인 암젠의 이베니티프리필드시린지(성분명 로모소주맙)는 지난해 5월 식약처 허가를 획득하고, 12월 출시됐다. 
이베니티는 골형성을 저해하는 단백질인 스클레로스틴을 표적으로 하는 인간화 단일클론항체 치료제로, 해당 단백질을 억제해 골형성에 관여하는 조골세포의 활동을 활성화시키고, 골흡수를 촉진하는 파골세포 활동을 억제시킨다. 

이베니티는 FRAME 임상시험 연구를 통해 치료 12개월 시점에서 위약군 대비 새로운 척추 골절 발생 위험이 73% 감소했다(p<0.001). FRAME 임상시험은 전체 고관절 또는 대퇴골 경부 골밀도 T-score가 -2.5에서 -3.5로 골절 위험이 높은 폐경 후 여성환자 7180명을 대상으로 한 위약 대조 임상 3상이다.

알렌드로네이트 대조 3상 임상시험인 ARCH 연구에서도 이베니티의 유의미한 골절 위험 감소 효과가 확인됐다. 골다공증과 취약성 골절이 있는 폐경 후 골다공증 여성 4093명을 이베니티와 알렌드로네이트 투여군으로 나눠 1년 동안 치료한 결과, 이베니티 치료군은 알렌드로네이트군 대비 새로운 척추 골절 발생 위험이 37% 감소했다(p<0.001).

대한골대사학회 정호연 이사장(강동경희대병원 내분비내과)은 "재골절 위험이 높은 골절 경험 환자는 보다 강력한 치료를 통해 골절을 예방하는 것이 무엇보다 중요하다"며 "골형성 촉진과 골흡수 억제의 이중효과 작용기전을 가진 이베니티는 골절 위험이 높은 환자들을 대상으로 진행한 여러 임상연구에서 새로운 골절 발생 위험을 효과적으로 낮추는 것으로 나타나 국내 골다공증 환자의 효과적 골절 관리에 큰 도움이 될 것"이라고 기대했다. 

식약처 허가 기다리는 아두카누맙·라스미디탄 

천식 치료제 파센라
중증 호산구성 천식 치료제인 아스트라제네카의 파센라(성분명 벤라리주맙)는 지난해 6월 식약처 허가를 받았다. 파센라는 성인 중증 호산구성 천식 환자에게 기존 치료로 적절하게 조절되지 않은 경우 추가 치료제로 사용하도록 승인됐으며, 첫 3개월 동안 4주마다 1회 투여하고, 그 이후에는 8주 간격으로 투여한다. 

파센라는 호산구의 표면에 발현돼 있는 인터루킨-5 수용체(IL-5RA)와 직접적으로 결합해 세포자멸을 유도하는 기전의 항 IL-5 제제로 위약 대비 천식의 악화를 줄이고 폐 기능을 향상시키는 효능을 입증했다. 
한국 환자 122명을 포함해 전 세계 중증 천식환자 1205명을 대상으로 한 글로벌 임상시험 SIROCCO 연구에서, 파센라는 위약 대비 연간 천식 악화율을 4주 1회 투여군에서는 45%, 8주 1회 투여군에서는 51%까지 낮췄다. 

또 다른 임상시험인 CALIMA 연구에서는 위약 대비 연간 천식 악화율이 4주 1회 투여군에서는 36%, 8주 1회 투여군에서는 28%가 감소해, 위약 대비 파센라 치료군이 연간 천식 악화율을 유의하게 감소시켰다. 천식의 잦은 악화는 폐 기능 감소와도 연관이 있어, 파센라의 두 임상연구를 통해 입증한 천식 악화율의 감소와 폐 기능 개선 효과는 중증 천식 환자의 치료를 위해 중요한 임상적 개선을 의미한다. 

편두통 예방 치료제 앰겔러티
편두통 예방 치료제인 일라이 릴리의 앰겔러티(성분명 갈카네주맙)는 지난해 9월 식약처의 시판 허가를 받았으며, 지난해 연말부터 국내 시장에 런칭되고 있다. 앰겔러티는 뇌에서 편두통 증상을 유발하는 데 주요 역할을 하는 칼시토닌 유전자 관련 펩타이드(CGRP) 분자에 결합해 수용체와의 결합을 차단하는 인간화 단일클론 항체 약물이다. 

앰겔러티는 삽화편두통 환자 1773명을 대상으로 6개월간 월 평균 편두통 발생 일수를 비교한 EVOLVE-1, EVOLVE-2 임상연구를 통해 위약 대비 예방 치료 효과를 확인했다. 특히 한국인이 참여한 EVOLVE-2 임상연구에서 편두통을 월 평균 9.07일 겪는 환자에게 앰겔러티 120mg 예방 치료를 6개월간 진행한 결과, 편두통 발생일수가 평균 4.3일 줄어 베이스라인 대비 통증 기간을 절반가량 감소시킨 것으로 나타났다. 

하지만 예방효과에 비해 약가가 높아 당장 현장에 적용하기까지는 어렵지 않겠느냐는 지적도 제기된다. 이런 지적에도 불구하고, 대한두통학회 김병건 회장(을지대병원 신경과)은 그동안 편두통 예방치료를 위한 약제는 없었다며, CGRP 표적 항체약물이 편두통 예방치료의 패러다임을 변화시킬 것으로 전망했다. 김 회장은 "유럽에서는 이미 CGRP 표적 약물들이 3차 치료제로 사용되고 있어 우리나라도 환자들의 치료 접근성을 높이기 위해 비급여가 아닌 보험급여에 포함돼야 한다"고 강조했다.

시판허가 획득 예상 약물은?
우여곡절 끝에 재반등한 알츠하이머병 치료제 바이오젠의 아두카누맙과 일동제약이 판권을 갖고 있는 일라이 릴리의 편두통 치료제 라스미디탄이 올해 식약처 허가 예상 품목으로 꼽힌다.

바이오젠의 알츠하이머 치료제 아두카누맙은 지난해 3월 EMERGE와 ENGAGE 2개의 3상 임상시험에서 무용성 분석에 실패해 개발 중단 위기까지 몰렸지만, 지난해 10월 데이터 컷오프 시점 이후 추가된 환자까지 포함된 최종 분석 결과 고용량 투여군에서 유효한 결과가 나왔다. 

이에 바이오젠은 올해 초 FDA에 시판 허가를 신청할 예정이다. 고용량 아두카누맙으로 치료받은 환자들은 78주 후 임상치매평가척도에서 기준치 대비 임상 증상 악화가 유의하게 감소하며, 위약군 대비 약 23% 개선된 수치를 보였다. 

아두카누맙은 2차 유효성 평가 결과에서도 임상 저하가 일관되게 감소하는 것으로 나타났다. 간이정신상태검사(MMSE)와 인지행동검사(ADAS-Cog)에서 각각 위약군 대비 15%와 27% 개선된 수치를 기록했다. 또, 알츠하이머 인지기능평가검사(ADAS-Cog 13) 및 알츠하이머 협력 연구-경도인지장애 일상생활능력평가검사(ADCS-ADL-MCI) 점수에서 위약군에 비해 각각 27%, 40% 개선된 수치를 나타냈다.

일동제약이 판권을 가진 최초 세로토닌(5-HT) 1F 수용체에 작용하는 편두통 치료제 일라이 릴리의 라스미디탄은 지난해 11월 FDA로부터 시판허가를 받았다. 
FDA는 라스미디탄에 대해 전조증상을 동반하거나 동반하지 않는 성인의 경구용 급성 편두통 치료제로 허가했다. 라스미디탄의 신약 허가신청서에는 성인 편두통의 급성 치료제로서의 안전성과 효능을 평가한 3상 사무라이 및 스파르탄 임상시험 결과가 포함됐다. 

임상 결과에 따르면, 라스미디탄 복용군에서 약물 복용   2시간 이후 시점에서 통증이 사라진 환자의 비율이 위약 복용군 대비 통계적으로 유의미하게 높은 것으로 확인됐다. 일동제약은 지난 2013년, 릴리가 2017년 인수한 미국 콜루시드사와 라스미디탄 판권계약을 체결한 바 있다. 일동제약은 올해 내 식약처에 시판 허가를 신청할 계획이다.