비열등성 넘어 심혈관질환 예방 효과 입증

SGLT-2 억제제의 심혈관계 영향 연구(CVOT)는 SGLT-2 억제제가 심장약으로 떠오르게 한 계기가 됐다. 티아졸리딘디온(TZD)인 로시글리타존이 심근경색 등 심혈관질환 위험을 높인다고 보고되자, 미국식품의약국(FDA)이 시판되는 모든 항당뇨병제에 대해 심혈관계 안전성을 입증하도록 주문하면서 CVOT가 진행됐다. 

CVOT의 목표는 심혈관계 안전성에 대해 대조군 대비 항당뇨병제의 비열등성(non-inferiority)을 입증해 항당뇨병제가 심혈관계에 안전하다는 점을 확인하는 것이었다. 

그런데 비열등성을 증명해 심혈관계에 안전하다는 데이터를 얻은 DPP-4 억제제와 달리, SGLT-2 억제제는 심혈관계에 대한 1차 종료점 위험을 유의하게 낮추는 성적표를 받았다. 

엠파글리플로진은 가장 먼저 EMPA-REG 연구를 통해 심혈관질환 고위험군인 제2형 당뇨병(이하 당뇨병) 환자의 심혈관질환에 의한 사망, 비치명적 심근경색 또는 비치명적 뇌졸중 등 위험을 14% 낮췄다.

또 다른 SGLT-2 억제제인 카나글리플로진도 CANVAS 연구에서 심혈관질환에 의한 사망, 심근경색, 뇌졸중 등 위험을 14% 낮추는 예방 효과가 나타났다. 연구에는 심혈관질환 고위험군인 당뇨병 환자가 모집됐다.

다파글리플로진은 DECLARE-TIMI 58 연구에서 심혈관계에 대한 1차 종료점 위험을 위약 대비 7% 낮췄지만 통계적인 유의성은 없었다. 그러나 심혈관질환에 의한 사망 또는 심부전으로 인한 입원 등 위험은 17% 의미 있게 낮췄다. 

심부전 환자 겨냥한 임상 3상 진행 중

특히 SGLT-2 억제제는 차세대 심부전 치료제로서 두각을 보이고 있다. CVOT에서 심부전 관련 평가지표 개선에 성공해 현재 심부전 치료제로 거듭나기 위한 도전을 진행 중이다. CVOT에는 심혈관질환 고위험군인 당뇨병 환자가 포함됐다면, 심부전 환자를 대상으로 한 임상 3상에는 당뇨병과 관계없이 심부전 환자에게서 SGLT-2 억제제의 심부전 치료 효과를 검증하고 있다.

심부전 치료제로서 선두로 나선 SGLT-2 억제제는 다파글리플로진이다. DAPA-HF 연구를 통해 SGLT-2 억제제 중 가장 먼저 심부전 치료제로서 가능성을 확인하며 다파글리플로진의 치료 영역을 확대할 수 있음을 증명했다. 결과에 의하면, 다파글리플로진은 박출률 감소 심부전(HFrEF) 환자의 심혈관질환에 의한 사망 또는 심부전 악화 등 위험을 26% 낮췄다.

이에 더해 박출률 보전 심부전(HFpEF) 환자를 대상으로 다파글리플로진의 심부전 치료 효과를 확인하는 DELIVER 연구가 진행 중이다. 현재 승인된 HFpEF 치료제가 없고 발사르탄/사쿠비트릴도 임상 3상에서 아쉬운 성적표를 받은 상황. 이 때문에 다파글리플로진이 HFrEF에 이어 HFpEF 치료제로 변신에 성공할 수 있을지 관심이 모인다.

엠파글리플로진도 HFrEF 환자가 등록된 EMPEROR-Reduced 연구와 HFpEF 환자를 대상으로 한 EMPEROR-Preserved 연구가 진행 중이다. 두 가지 연구에는 국내 환자들도 모집됐다.

연구에 참여한 대한심부전학회 최진오 학술이사(삼성서울병원 순환기내과 교수)는 "두 연구 모두 환자 등록을 마쳤다. 지금까지 경험을 비춰볼 때 EMPEROR-Reduced 연구 결과는 긍정적일 것으로 예상한다"며 "올해 후반기 정도에 결과가 발표될 예정이다. 이를 통해 SGLT-2 억제제가 심부전 치료 효과가 있는지 명확하게 정리할 수 있을 것"이라고 밝혔다.

아울러 SGLT-1과 SGLT-2를 모두 억제하는 소타글리플로진도 심부전 적응증을 확보하고자 HFrEF 동반 당뇨병 환자를 대상으로 SOLOIST-WHF 연구가 진행되고 있다.