최근 '이상적인 중성지방 관리'를 주제로 심포지엄이 개최됐다. 김두일 교수(인제의대)가 좌장을 맡았으며, 한기훈 교수(울산의대)와 임상현 교수(가톨릭의대)가 차례로 강연했다. 본지는 이날 강연의 내용을 요약·정리했다.

중성지방 관리의 필요성과 이상지질혈증 환자의 
심혈관 질환 예방을 위한 Statin+Fenofibrate 치료 

심혈관질환 위험인자, 중성지방
2018 미국심장협회(AHA) 등 관련 학회에서는 죽상동맥경화성 심혈관질환(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD) 위험인자로서 총콜레스테롤, LDL-C, HDL-C, 중성지방 등의 지질 프로파일과 함께 고혈압, 당뇨병, 비만, 흡연, CKD, 연령, 가족력 등을 제시했다. 의료진의 입장에서는 AHA에서 제시된 위험인자 중 조절 가능한 쪽에 초점을 맞추게 되고, 그 중 하나가 이상지질혈증 관리이다. 혈중 지질을 조절하는 약제인 statin으로 심혈관질환 위험을 30%가량 낮출 수 있지만, 개선하지 못하는 잔여 심혈관질환 위험(residual cardiovascular risk)이 남아 있게 된다. 이러한 잔여 심혈관질환 위험에 영향을 미치는 주요 인자가 중성지방이다.
　
중성지방 조절과 심혈관질환의 연관성
중성지방 관련 연구를 간략하게 살펴보고자 한다.  

- PROVE IT-TIMI (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction) 22 연구: 4,162명의 급성 관상동맥증후군(ACS) 환자들을 atorvastatin 80mg 투여군(intensive therapy) 또는 pravastatin 40mg 투여군(standard therapy)에 무작위 배정하여 치료 중 중성지방 및 LDL-C의 수치와 사망, 심근경색 및 ACS 재발의 복합 평가지표의 연관성을 최초 ACS 발생 후 30일 시점에 평가하였다. 연구 결과, 중성지방 150 mg/dL 미만인 경우에는 150 mg/dL 이상인 경우 대비 관상동맥심질환의 위험이 20% 유의하게 감소했고(HR 0.80, 95% CI 0.66-0.97; p=0.025), 중성지방과 LDL-C가 각각 150 mg/dL 미만, 70 mg/dL 미만인 경우에는 각 지표가 150 mg/dL 이상, 70 mg/dL 이상인 경우 대비 관상동맥심질환의 위험이 28% 유의하게 감소했다(HR 0.72, 95% CI 0.54-0.94; p=0.017).

- ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Type 2 Diabetes) Lipid 연구: 60 < LDL-C < 180 mg/dL, HDL-C 55 mg/dL 미만이고, 지질 치료를 받는 경우에는 중성지방 400 mg/dL 미만이거나 치료를 받지 않는 경우에는 중성지방 750 mg/dL 미만인 제2형 당뇨병 환자 5,518명을 simvastatin 40 mg/day 투여를 전제로 fenofibrate 또는 위약을 투여한 결과, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중 또는 심혈관계 원인에 의한 사망의 최초 발생으로 정의된 1차 평가지표가 두 군 간 유의한 차이를 보이지 않았다(2.2% vs. 2.4%; HR 0.92; 95% CI 0.79-1.08; p=0.32).

그러나 ACCORD Lipid 연구에 참여한 환자를 5년 동안 연장 추적관찰한 결과, 중성지방 수치가 204 mg/dL를 초과하고 HDL-C 수치가 34 mg/dL 미만인 이상지질혈증이 확인된 하위군에서 치명적 및 비치명적 심근경색 및 뇌졸중으로 정의된 1차 평가지표의 발생에 대해 fenofibrate 투여군은 위약군 대비 27% 낮은 위험을 보였다(HR 0.73; 95% CI 0.56-0.95).

최신 이상지질혈증 가이드라인으로 살펴보는 중성지방 관리
2018년 한국지질·동맥경화학회 가이드라인에 따른 이상지질혈증 진단 기준을 살펴보면, 중성지방이 150 mg/dL 미만일 때 적정, 150-199 mg/dL일 때 경계, 200-499 mg/dL일 때 높음, 500 mg/dL 이상일 때 매우 높음으로 정의하고 있다. 중성지방농도가 200-499 mg/dL이면서 LDL-C이 동반되어 상승되어 있는 경우에는 일차적으로 LDL-C을 낮추기 위해 statin을 투약하는 것을 권고하고 있다. 그 외 최신 가이드라인의 고중성지방혈증 치료 제시안은 위 표들과 같다. 
　
Fenofibrate의 기전 및 효과
Fenofibrate는 PPAR-α (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor alpha) agonist이다. 간에서 중성지방 합성을 억제하고, 산화를 촉진시킴으로써 중성지방의 생성을 40% 가량 억제한다. 또한 small dense LDL-C을 억제하여 LDL-C을 10% 가량 낮춘다. 이 외 LPL을 억제하는 Apo C-III의 합성을 감소시켜 VLDL의 전송 속도를 높여 HDL-C의 중요한 구성요소인 Apo A-I, II의 합성을 증가시킴으로써 HDL-C 수치를 10% 이상 증가시킨다<그림 1>. 따라서 이러한 다면 효과로 인해 중성지방이 높은 환자에게 fenofibrate는 1차 선택지이다. 

Statin과 Fenofibrate 병용 연구  
당뇨병 환자를 대상으로 한 FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) 연구나 ACCORD 연구 결과에 따르면 중성지방 수치가 높고, HDL-C 수치가 낮은 일부 당뇨병 환자에서 fenofibrate의 투여가 심혈관질환의 위험을 낮추는 것으로 확인된 바 있다. 

최근 발표된 국내 코호트 연구 ECLIPSE-REAL 연구에서는 statin 치료 시 추가된 fenofibrate가 실제 임상에서 대사증후군을 동반한 성인의 심혈관 위험을 감소시키는지 살펴봤다. 관상동맥심질환, 허혈성 뇌졸중 및 심혈관 원인으로 인한 사망을 포함한 복합 심혈관 사건을 살펴본 결과, 대사증후군을 동반한 성인에서 statin 단독치료보다는 statin에 fenofibrate를 병용할 시 주요 심혈관 사건의 위험이 26% 유의하게 낮았다(HR 0.74; 95% CI 0.58-0.93; p=0.01). 참고로 하위군 분석에 따르면 중성지방이 높고 HDL-C 수치가 낮은 환자에서 statin 단독투여 대비 statin+fenofibrate 병용투여 시 복합 심혈관 사건의 위험율이 36% 유의하게 낮았다(HR 0.64; 95% CI 0.47-0.87; p=0.005).
 

결론
중성지방이 높고 인슐린 저항성을 동반한 대사증후군이 있는 성인에서 statin에 fenofibrate를 추가하면 statin 단독요법 대비 주요 심혈관질환의 위험이 상당히 낮아진다. 현재 당뇨병 또는 대사증후군 환자에서 LDL-C 외에 중성지방을 낮추는 것에도 귀추가 주목되고 있으므로 심혈관질환의 1차 및 2차 예방에서 fenofibrate가 중요한 역할을 할 것으로 예상된다.

Pitavastatin+Fenofibrate의 우수한 지질 개선 효과:
업타바캡슐 임상 3상 리뷰

연구 목표
관상동맥질환 고위험군으로 분류되는 환자 중 statin 단독요법으로 LDL-C은 조절되지만 다른 지질인자들은 조절되지 않는 복합형 이상지질혈증과 관련해 pitavastatin 2 mg 단독투여군 대비 pitavastatin+fenofibrate 복합제군의 유효성과 안전성을 평가하고자 pitavastatin+fenofibrate 복합제 3상 임상연구를 진행했다.
　
연구 디자인 
대상 환자는 관상동맥질환, 관상동맥질환 동등 위험, 당뇨병 또는 관상동맥질환에 대한 10년 위험도가 20% 초과하는 만 19세 이상 80세 미만의 고위험군 환자로 구성됐다. 치료 전 단계(run-in period) 동안 pitavastatin 2 mg을 4-6주간 투약 후, pitavastatin+fenofibrate 복합제군 및 pitavastatin 단독투여군에 LDL-C < 100 mg/dL, 150 mg/dL ≤ TG < 500 mg/dL를 기준으로 무작위 배정하여 8주간 치료했다. 8주 시점 이후에는 LDL-C < 100 mg/dL, non-HDL-C < 130 mg/dL로 감소된 환자군을 대상으로 pitavastatin+fenofibrate 복합제를 16주 동안 추가 투여하는 연장연구도 진행됐다. 연장 연구에서 기존 pitavastatin+fenofibrate 복합제군은 pitavastatin+fenofibrate 복합제를 계속 투여했고, pitavastatin 단독투여군의 경우 pitavastatin+fenofibrate 복합제로 변경해 투여했다. 무작위 배정된 환자 347명 중 pitavastatin+fenofibrate 복합제군 171명, pitavastatin 단독투여군 168명을 대상으로 FAS (Full Analysis Set) 분석을 진행했다<그림 2>. 

연구 결과
1차 유효성 평가지표인 non-HDL-C 변화율 확인 결과, pitavastatin+fenofibrate 복합제군은 non-HDL-C가 기저 대비 약 7.38% 감소한 반면, pitavastatin 단독투여군은 약 5.07% 증가했다. 즉, fenofibrate를 병용한 pitavastatin+fenofibrate 복합제군에서 pitavastatin 단독투여군 대비 non-HDL-C이 유의하게 감소됐다<그림 3>. 

2차 유효성 평가지표 중 총콜레스테롤은 pitavastatin+fenofibrate 복합제군에서 감소 또는 유지된 반면, pitavastatin 단독투여군에서는 증가하는 경향을 보였으며, 중성지방은 pitavastatin+fenofibrate 복합제군에서 기저치 대비 약 40% 감소되어 statin과 fenofibrate 병용투여 시의 추가 효과를 확인했다. HDL-C은 pitavastatin+fenofibrate 복합제군에서는 치료 8주 후 기저치 대비 약 20% 증가했고, pitavastatin 단독투여군에서는 변화가 없었다. 마찬가지로 Apo A1도 pitavastatin+fenofibrate 복합제군에서 증가한 반면, pitavastatin 단독투여군은 변화가 없었다. Small dense LDL-C과 연관된 지표인 Apo B은 pitavastatin 단독투여군 대비 pitavastatin+fenofibrate 복합제군에서 현저하게 감소되어 fenofibrate 추가에 따른 효과를 확인했다. 

4주 및 8주 후 non-HDL-C 치료목표 달성률 및 전반적인 지질 수치 변화에 대해 pitavastatin 단독투여군 대비 pitavastatin+fenofibrate 복합제군에서 더 우수한 치료 효과를 보였다.  

약물 관련 이상반응의 발현 빈도는 양군 모두 4% 이하로, 치료기 및 연장기에서 근육병증을 포함한 중대한 이상반응은 거의 보고되지 않았고 이상반응으로 치료를 중단한 사례도 드물었다. 즉, pitavastatin+fenofibrate 복합제와 pitavastatin   단독투여 간 전체적인 이상반응 발현 양상은 유사했다.

한편, 16주 연장연구 결과에서도 pitavastatin+fenofibrate 복합제의 유효성과 안전성을 다시 한번 확인했다.  
　
결론
관상동맥질환 고위험군 환자 중 LDL-C은 조절되지만, 중성지방은 조절되지 않는 복합 이상지질혈증 환자에 pitavastatin+fenofibrate 복합제 8주 이상의 투여는   pitavastatin 단독투여 대비 전반적인 지질 수치를 통계적으로 유의하게 개선시켜 pitavastatin+fenofibrate 복합제의 우수한 이상지질혈증 치료 효과를 확인했다.  

정리·메디칼라이터부