최근 '위산 관련 질환 치료를 위한 새롭고 강력한 위산분비차단제, P-CAB'을 주제로 심포지엄이 개최됐다. 김재준 교수(성균관의대)가 좌장을 맡았고 김나영 교수(서울의대)의 강연이 있은 후 질의응답이 이어졌다. 본지는 이날 강연 내용을 요약·정리했다.

Tegoprazan, a Promising New Option
in the Medical Management of GERD

칼륨 경쟁적 위산 분비 차단제(potassium-competitive acid blocker, P-CAB) 개발 배경
위산은 단백질 소화, 칼슘이나 철분과 같은 미네랄 흡수, 섭취한 음식물에서 해로운 미생물 멸균 등 긍정적인 역할을 한다. 하지만 위산은 pH 1∼2 정도의 매우 강한 산성이기 때문에 과다하게 위산이 분비되거나 식도로 역류할 경우, 위궤양이나 미란성 위식도역류질환(erosive reflux disease, ERD), 비미란성 위식도역류질환(non erosive reflux disease, NERD)과 같은 위식도역류질환(GERD)을 야기할 수 있다. 

위산 분비는 벽세포(parietal cell)가 벽세포 자극인자에 의해 활성화 되면 소관(secretory canaliculus)이 넓어지고  H⁺,K⁺-ATPase(양성자펌프)가 벽세포의 세포막에 배치되어 벽세포의 세포질에 있는 수소이온과 위 내강의 칼륨이온을 맞교환 하는 기전에 의해 이루어진다.  

H₂수용체 차단제(H₂RA)와 양성자펌프억제제(PPI)는 위산분비 억제 효과가 좋아서 위산 관련 질환 치료제로 많이 사용되고 있었다. 하지만 H₂RA는 위산분비 경로 중 히스타민 경로만 차단하기 때문에 쉽게 내성이 발생하는 한계가 있었다. 또한 PPI의 경우에도 전구약물(prodrug)로 활성화 과정을 거친 후에 약효를 발휘하기 때문에 작용 발현 시간이 느리고 반감기가 짧아서 야간 위산분비 돌파(nocturnal acid breakthrough, NAB) 억제 효과가 적어 한계를 드러내었다. 또 다른 한계점으로 대사 경로 관련 약물상호작용과 식사 영향에 따른 약물 투여 시간 한계 등의 단점이 있었다. 따라서 이러한 단점을 보완할 수 있는 새로운 기전의 위산 관련 질환 치료제 개발이 필요했다.
　
새롭고 강력한 위산분비차단제, P-CAB의 출시
2015년 이후에 기존 PPI 단점을 개선한 tegoprazan, vonoprazan과 같은 P-CAB이 개발됐다. P-CAB이 개발되기 전에 아시아 태평양 지역의 450명 환자를 대상으로 GERD 치료의 Unmet Needs를 조사한 연구에서 응답자의 45%는 nocturnal acid breakthrough (NAB)가 제한적으로만 개선되고 있고, 49%는 증상 관리를 위해 보조 요법을 사용하고 있다고 응답했다.

Revaprazan은 2007년에 국내에서 출시되어 국제적인 관심을 받았지만 간독성과 GERD에서 반응률이 낮아서 크게 성공하지 못했다. 2015년 일본에서 vonoprazan이 출시됐고 2019년에는 tegoprazan이 국내에서 출시되었다. Alimentary Pharmacology&Therapeutics(AP&T)에 발표된 임상 1상 논문에서 tegoprazan 200 mg은 esomeprazole 대비 pH를 지속적으로 높게 유지하여 NAB 조절 효과가 우수했다. 이후에 진행된 임상연구에서 tegoprazan 50 mg으로도 PPI 대비 NAB를 잘 조절하는 것으로 나타났다. 
　
Tegoprazan 구조와 기전의 특장점
Tegoprazan의 국내 상품명은 케이캡정(K-CAB tab.)으로 구조적으로 sulfinyl benzimidazole 유도체인 기존 PPI와 유사한 benzimidazole carboxamide 구조를 갖고 있다. 하지만 또 다른 P-CAB인 vonoprazan은 sulfonyl pyrrole로 tegoprazan과는 구조가 달라서 서로 간의 class effect는 없다. PPI는 수소 이온(위산)에 의해 활성화 된 양성자펌프에만 비가역적으로 결합한다. P-CAB은 기존 PPI와는 달리 활성화 과정이 필요 없기 때문에 활성형뿐만 아니라 세포질의 소낭(tubulovesicle) 내 비활성형 양성자펌프와도 가역적으로 결합한다. 

PPI는 혈장 반감기가 90분 내외로 양성자펌프 생산 반감기의 50시간에 비해 매우 짧다. 또한 양성자펌프의 25%가 1일 이내에 새로 합성된 양성자펌프로 대체되는데 시간당 속도로 환산하면 1시간에 1%가 새롭게 대체된다. 따라서 비가역적 결합으로 양성자펌프를 차단하는 PPI는 그 속도를 따라가지 못 하게 되고, 결국 기존 PPI는 24시간 동안 완벽하게 위산을 차단하기 어렵다. 반면 tegoprazan은 가역적으로 양성자펌프와 결합하며 위산에서 PPI보다 더욱 안정하여 소관에서 오래 잔존하기 때문에 새롭게 합성되는 양성자펌프까지도 잘 억제할 수 있다. 

Vonoprazan과 tegoprazan의 양성자펌프 결합 부위 차이
모든 PPI는 양성자펌프의 cys813과 결합하는 것으로 알려져 있다. Vonoprazan과 tegoprazan은 같은 기전을 가진 P-CAB이지만 양성자펌프의 결합 부위는 다르다. Tegoprazan은 양성자펌프 입구에 위치한 asp137 및 asn138 근처의 막 나선(membrane helixes) 2, 6 주위에 결합하며, carboxamide 그룹이 내강을 향해 있어 빠르게 해리된다. Vonoprazan의 주결합 부위는 cys813과 tyr799로, 막 나선 4, 5, 6번의 표면 사이 tegoprazan보다 더 깊숙한 곳에 결합 부위가 위치하고 있다. 또한 양성자펌프의 입구에 있는 asp137과 asn138은 vonoprazan의 sulfonyl 그룹과 정전기 장벽을 형성해서 vonoprazan이 내강으로 배출되는 것을 방해한다. 이로 인해 H⁺,K⁺-ATPase로부터 해리가 느려지며, 위산 생성 차단이 장시간 지속되어 가스트린 농도 상승 우려가 있다. 
　
PPI와 tegoprazan의 작용 시간 비교
PPI는 활성화 과정을 거쳐야 하므로 효과를 나타내기까지 어느 정도 시간이 필요하지만 tegoprazan은 복용 1시간 이내로 빠른 작용을 나타낸다. 이러한 특징 때문에 tegoprazan은 복용 첫날부터 최대 효과를 나타낸다. 그러나 PPI는 최대 효과를 나타내는 데 4~5일 정도 걸리고, 음식물 섭취에 따라 생체이용률이 다르다. 음식물 섭취에 따른 tegoprazan과 esomeprazole의 약물동력학과 약력학을 비교한 연구에 따르면 esomeprazole은 공복 시 복용에서 40% 정도 혈중약물농도가 더 높았다. 반면, tegoprazan은 음식물 섭취 여부에 관계없이 비슷한 혈중약물농도를 나타냈으며 pH가 4 이상으로 유지되는 시간에도 공복, 식후 두 군 간 유의한 차이가 없었다. 
　
약물 대사
PPI 성분별로 차이는 있으나 PPI의 대사에는 CYP450    2C19 대사 효소가 주로 관여하는 것으로 알려져있으며 또, PPI는 CYP2C19 효소 대사를 경쟁적으로 억제한다. CYP2C19은 clopidogrel 활성화에 가장 중요한 역할을 하는 효소이기 때문에 두 약제를 함께 복용할 경우 약물상호작용이 발생할 수 있다. Clopidogrel 활성화에 가장 큰 영향을 미치는 대표적인 PPI는 omeprazole로, clopidogrel과 omeprazole 두 가지 약제를 동시에 복용하면 경쟁적 저해가 일어나게 되는데 omeprazole은 clopidogrel보다 빠르게 CYP2C19를 인식한다. 따라서 omeprazole이 먼저 대사되면서 CYP2C19 효소 작용을 억제, clopidogrel의 활성형으로의 전환을 감소시키고 이는  항혈소판 효과를 감소시킬 수 있다. 또한, CYP2C19 효소는 유전적 다형성이 존재하므로 PPI는 치료 반응률에서 개인적 차이가 있을 수 있다. Tegoprazan은 CYP3A4에 의해 대사되며 효소 유도제 또는 저해제로 작용하지 않기 때문에 CYP2C19 대사 경로에 의존하는 약제와 상호작용 가능성을 최소화할 수 있다.

Tegoprazan의 주요 특징을 요약하면 가역적 이온 결합, 그 자체로 활성을 띠는 것과 빠른 작용, H⁺,K⁺-ATPase의 활성 여부에 관계없이 결합하고 NAB 조절에 효과적이며 식사 여부에 관계없다는 것을 들 수 있다. 
　
GERD 치료에서 tegoprazan의 임상적 이득
Tegoprazan에 대한 무작위배정 3상 임상시험 결과가 Alimentary Pharmacology&Therapeutics(AP&T)에 등재되었다. 이 연구는 국내 다기관에서 내시경으로 ERD 진단(LA분류 A-D)을 받은 302명 환자에게 tegoprazan 50 mg, tegoprazan 100 mg과 esomeprazole 40 mg를 3개 군으로 나눠서 최대 8주까지 투여한 후 유효성을 비교했다. 시험결과 8주 누적 치유율은 tegoprazan 50 mg군, tegoprazan 100 mg군 및 esomeprazol 40 mg군에서 각각 98.91%, 98.90%, 98.86%였다. 따라서 ERD 환자에서 tegoprazan은 esomeprazole과 비교해 비열등함을 입증했다.

Tegoprazan 2상과 3상 임상시험의 ERD 치유 속도를 통합한 분석에서 tegoprazan 50 mg군은 esomeprazol 40 mg군 대비 LA분류 모든 등급에서 비열등 했고, LA 등급 B, C, D에서는 효과가 더 좋았다. 

NERD 환자 324명을 대상으로 tegoprazan 50 mg, 100 mg 또는 위약을 4주간 투여한 후 치유 속도를 비교한 3상 임상시험을 수행하였다. 시험결과에서 4주 시점에서의 7일 연속 주증상인 가슴쓰림과 위산역류의 완전 소실 환자 비율은 tegoprazan 50 mg, 100 mg군 및 위약군에서 각각 42.45%, 48.48%, 24.24%으로 tegoprazan의 우월함을 입증했다<그림1>. 따라서 Tegoprazan은 P-CAB 중에서 유일하게 NERD 치료제로 허가를 받았다. 

위산분비 치료제의 이상반응
위산을 강력하게 억제하면 보상기전에 의해서 혈청 가스트린이 상승한다. 따라서 PPI를 장기간 사용하면 고가스트린혈증이 발생하는데 P-CAB도 예외는 아닐 것 같다. 하지만 tegoprazan은 PPI와 다르게 위산분비를 가역적으로 억제하기 때문에 좀 다른 양상을 보인다. 약제 wash out 기간 전·후 H⁺,K⁺-ATPase 활성도 차이 비교를 위한 전임상 연구에서 omeprazole은 거의 차이가 보이지 않는 반면, tegoprazan은 wash out 이후에는 H⁺,K⁺-ATPase 활성이 확연히 증가하는 것으로 나타났다. 

Tegoprazan의 ¹⁴C표지체를 랫드에 경구투여 후 tegoprazan의 조직 분포를 보면 약물 투여 0.5시간 시점에서는 혈중 농도 대비 위장에 약물이 더 많이 축적되어 있지만 8시간 후에는 농도가 감소하여 tegoprazan의 가역적 결합을 보여준다. 

Tegoprazan과 esomeprazole 비교연구를 보면 두 약제 모두에서 투여 8주차까지 고가스트린혈증 발생이 없었다. 반면에 vonoprazan에서는 투여 2주차에 lansoprazole 대비 혈청 가스트린이 유의하게 상승하는 것으로 나타났다<그림2>. 그 이유는 vonorpazan이 양성자펌프와의 해리가 느리게 일어나기 때문으로 생각되지만 이에 대해 추가 연구가 필요하다. 

또 다른 이상반응으로는 피부 발진이 있다. 개인 임상 경험에서는 수년간 P-CAB을 사용하면서 피부 발진을 호소하는 환자는 보이지 않았고, 국내에서 실시한 메타분석에 따르면 P-CAB과 PPI는 단기 이상반응에 있어 차이를 보이지 않는 것으로 나타났다. 

PPI 사용 시 예민한 환자들의 경우 위장관 운동 장애 증상을 호소하였다. 개를 이용한 동물실험에서 3 mg/kg tegoprazan을 투여해 위 운동성에 대한 tegoprazan의 효과 연구에서 위장관 운동에 영향을 미치지 않았다. 동일한 모델에서 1 mg/kg vonoprazan으로 실험을 수행했는데 이 또한 유사한 결과가 나왔다. 따라서 P-CAB은 위산 분비는 억제하나 위장관 운동에는 영향을 미치지 않는 것으로 밝혀졌다.
　
요약
GERD 질환 치료에서의 PPI는 효과적이지만 전구약물(prodrug)로 활성화 과정이 반드시 필요하기 때문에 약효 발현 시간이 느리고, 표준 용량으로 pH 4 이상 유지 시간이 충분하지 않아서 NAB가 잘 조절되지 않는 등 Unmet Needs가 존재했다. Tegoprazan과 같은 P-CAB은 완전히 다른 작용 기전과 특징으로 위산 관련 질환 치료에 있어 새로운 시대를 열었다고 할 수 있다. Tegoprazan은 ERD 치료에서 esomeprazole 40 mg 대비 비열등성을 입증했고, NERD 치료에서도 위약 대비 우월성을 나타내 P-CAB 중에서 유일하게 NERD 치료제로서 허가를 받았다.  

Tegoprazan은 최대 8주까지 고가스트린혈증을 발생시키지 않는다. 이는 tegoprazan이 농도 의존적으로 칼륨 결합 부위에서 경쟁적 길항작용을 하여 위산분비를 차단하는데 혈중 약물농도가 저하되면 H⁺,K⁺-ATPase에서 쉽게 해리되어 산 분비가 회복되는 가역성을 가지고 있기 때문인 것으로 생각된다. Tegoprazan은 하루 언제든지 식사와 무관하게 한 알을 복용함으로써 야간 통증까지 잡아줄 수 있는 최적의 위산분비 차단제로 앞으로 위식도역류질환 치료제 시장에서 중요한 동반자로 자리매김할 수 있을지 기대된다.

정리·메디칼라이터부