최근 '심혈관질환의 관리를 위한 최적의 전략'을 주제로 한 심포지엄이 개최됐다. 이번 심포지엄에서는 한양의대 신진호 교수가 좌장을 맡았으며, 순천향의대 박병원 교수, 연세의대 유희태 교수가 각각 강연했다. 본지는 이날의 강연 내용을 요약·정리했다.

Towards Optimal Management of CV Risk in Hypertensive Patients with Dyslipidemia

고혈압 치료
2018년 대한고혈압학회에서 발표한 고혈압 Fact sheet에 의하면 고혈압 환자는 1,100만 명이며, 고혈압 환자 중 이상지질혈증을 동반한 환자는 12.8%에서 49%까지 증가했으며 꾸준히 늘어나고 있다. 고혈압 약물 처방 변화와 관련하여 약 60% 이상의 환자가 2제 이상의 항고혈압제를 복용하고 있으며 다음으로 1제요법, 3제요법이 높은 비율을 차지하고 있는 것으로 확인되었다. 우리나라에서도 이미 많은 의료진이 고혈압 환자를 치료할 때 2제요법을 사용하고 있다. 

2018년 ESH/ESC 가이드라인에서는 초기 치료 시 ACE 억제제 또는 ARB+CCB 또는 이뇨제로 구성된 2제 단일정복합제의 사용을 권고했고, 2단계에서는 ACE 억제제 또는 ARB+CCB+이뇨제로 구성된 3제 단일정복합제의 사용을, 3단계에서는 3제 단일정복합제에 spironolactone이나 기타 약제(기타 이뇨제, 알파차단제 또는 베타차단제)를 추가하여 2정을 복용하도록 하는 치료 전략을 제시했다.

ARB/CCB의 시너지 효과
CCB는 동맥수축, 말초부종, 허혈성 심질환 등의 부작용이 있는데 ARB의 경우 정맥이완 작용 및 말초부종을 약화시키는 장점이 있어서 두 제제를 병용 시 부작용을 상가할 수 있다. 또한 ARB는 만성 심부전 및 신장에 대한 유익이 있는 약제이나 레닌 활성이 낮은 고혈압 환자에서는 치료 효과가 떨어지는데 CCB는 RAS를 활성화시켜 이러한 단점을 보완하여 혈압강하 효과를 높인다. 

또한 ARB의 경우 AT₁ 수용체를 선택적으로 억제하여  angiotensin II의 혈관수축작용 및 aldosterone 분비작용 등 부정적인 효과를 예방하는데 valsartan은 AT1 수용체에 대한 선택성이 뛰어나다. AT₂수용체 대비 AT₁수용체에 대한 상대적 친화도(AT₁/AT₂)를 비교해보면 losartan은 1,000배, irbesartan은 8,500배인데 반해 valsartan의 경우 20,000배로 AT₁/AT₂ 값이 월등히 높다. 또한 valsartan의 경우 무작위 대조 임상연구에 등록된 환자 수가 가장 많은 ARB이며, 심근경색 후 환자에서 생존율 증가에 대한 적응증을 가지고 있는 유일한 ARB이다. 사망률 및 이환율 관련된 많은 임상연구에서 근거를 가장 많이 가지고 있으면서 심혈관질환연속체(continuum)에 대한 임상 근거를 가지고 있는 ARB 중 하나이다. 

Valsartan+amlodipine군은 amlodipine 단일요법군 대비 말초부종 및 두통 부작용이 적었으며, 리얼월드 세팅 시 내약성이 우수한 것으로 보고된 바 있다.

이상지질혈증 치료
한국지질동맥경화학회에서 발표한 2018 Fact sheet에 의하면, 고혈압을 동반한 이상지질혈증 환자는 단순 고혈압 환자 대비 2.1배 높은 비율로, LDL-C 130 mg/dL인 고혈압 환자는 무려 71%로 나타났다. 상승된 SBP와 총 콜레스테롤의 동시 발생은 CV 사망률의 현저한 증가 위험과 연관성이 있다. 혈압과 LDL-C을 각 10%씩 낮추었을 때, 장기적으로 주요 심혈관질환을 45% 감소시킬 수 있다. Improve-it 연구를 포함하여 스타틴을 통해 LDL-C을 낮추면 CHD 위험이 낮아지는 연구 결과들이 보고된 바 있다. 

Rosuvastatin의 심혈관질환 예방 효과
JUPITER 연구에서는 LDL-C이 크게 높지 않으나 hsCRP 수치가 높은 중등도 위험군 환자를 대상으로 rosuvastatin 20 mg의 심혈관질환 1차 예방 효과를 검증했다. Rosuvastatin 20 mg군은 1차 종료점(심근경색증, 뇌졸중, 동맥재형성술, 불안정형 협심증 원인 입원, 심혈관 원인 사망)에서 위약군 대비 44% 낮아 월등한 심혈관사건 감소혜택을 보였다(p＜0.00001). 

심혈관질환 중간 위험군의 심혈관질환 위험도 감소에 rosuvastatin 10 mg가 유의한 효과를 보인 HOPE-3 연구 역시 rosuvastatin의 심혈관질환 예방 효과를 입증한 연구로 꼽힌다. 연구 결과, rosuvastatin 10 mg은 위약군 대비 LDL-C 수치, Apo B, hsCRP가 각각 34.6 mg/dL(26.5%), 0.23g/L (22.0%), 0.19 mg/L 낮추고 심혈관질환 발생률은 25% 감소시켰다.

복약순응도 향상을 위한 단일정복합제
복약순응도를 향상시키기 위해서는 복잡한 치료 방법을 단순화하는 것이 최선이며, 이를 위해 단일정복합제를 사용할 수 있다. 2017년 Lancet에 발표된 바로는 polypill 요법이 복약순응도를 높일 수 있는 가장 강력한 전략으로 단일정복합제를 사용할 경우 25% 수준까지 유의하게 복약순응도를 개선시킬 수 있는 것으로 확인되었다. 이를 바탕으로 국외 가이드라인에서는 단일정복합제를 통한 초기 치료를 강조하고 있다. 

Valsartan/Amlodipine/Rosuvastatin 3제 단일정복합제
고혈압과 이상지질혈증을 동반한 환자 180명을 대상으로 Valsartan 160 mg+amlodipine 10 mg군과 valsartan 160 mg+rosuvastatin 20 mg군, valsartan 160 mg+amlodipine 10 mg+rosuvastatin 20 mg 군에 환자들을 무작위 배정하였고, 4주 및 8주 시점에 방문하도록 했다.

연구 결과, 유효성 평가에서 혈압강하 효과는 baseline 대비 4주 및 8주 시점에서 valsartan+amlodipine+rosuvastatin 3제 단일정복합제군은 valsartan+amlodipine군 및 valsartan+rosuvastatin군 대비 혈압강하 효과가 컸는데, valsartan+rosuvastatin군 대비해서는 혈압 강하 효과가 유의하게 큰 것으로 확인됐다. 

LDL-C 강하 효과 역시 baseline 대비 4주 및 8주 시점에 valsartan+amlodipine+rosuvastatin 3제 단일정복합제군이 valsartan+amlodipine군, valsartan+rosuvastatin군 대비 컸으며, 특히 valsartan+amlodipine군 대비해서 지질강하 효과가 유의하게 큰 것으로 확인됐다<그림 1>.

결론
LDL-C 130 mg/dL 이상인 중등도나 고위험 환자군에서 혈압을 동반한 경우 빠른 스타틴 치료가 필요하다. 일례로 경동맥질환 환자 중 IMT에서 플라크 버든이 높은 환자들 또는 중등도 stenosis 환자들을 들 수 있으며 LDL-C 130 mg/dL 이상인 고혈압 환자라면 3제 단일정복합제인 valsartan/amlodipine/rosuvastatin 투여를 최적의 선택으로 고려할 수 있겠다. 

Current updates of NOAC focus on Apixaban

심방세동의 정의와 유병률
심방세동은 심장맥박의 규칙성이 깨진 상태로, 60~100회인 정상심박수를 초과해서 심박수가 400-600회/분까지 증가되며, 정상 심방수축이 소실되고 불규칙한 심실의 수축이 발생하는 질환이다. 심방세동 환자는 전 세계적으로 증가하는 추세이며, 우리나라도 예외가 아니다. 심방세동이 있는 경우 모든 원인에 의한 사망 위험이 1.5-2.2배, 돌연심장사의 위험이 1.3배, 허혈성 뇌졸중의 위험이 4.8배 증가하며 특히 뇌졸중의 예방이 가장 중요한데 중국을 비롯한 아시아의 경우 심방세동 환자의 치료가 불량한 편이다.   

항응고치료전략의 최신 경향
2004-2013년까지의 우리나라 경구 항응고요법 경향을 살펴보면, warfarin의 비중은 20% 미만으로 낮았으며, aspirin이나 기타 항혈소판제로 경구 항응고요법을 진행하고 있었던 비율이 40% 내외로 확인됐다.

반면 NOAC이 사용되기 시작한 후 우리나라의 항응고요법 경향성을 살펴보면 2013년을 기준으로 NOAC의 처방률이 급격히 증가하였고, 2015년에는 25%까지 상승한 것을 확인할 수 있었다. 다수의 임상연구에서 출혈성 뇌졸중의 발생 위험 감소나 두개내출혈, 모든 원인에 의한 사망위험 감소는 warfarin 대비 NOAC에서 우수한 것으로 확인됐다. 따라서 금기가 없는 이상 2019 AHA/ACC/HRS 가이드라인을 포함하여 최근의 가이드라인에서는 심방세동 환자의 치료 시 warfarin보다 NOAC을 권고하는 추세이다. 

NOAC에 대한 가이드라인
2019 AHA/ACC/HRS 가이드라인에서는 CHA₂DS₂-VASc score가 남성에서 2점 이상이고 여성에서 3점 이상일 때 항응고요법을 시행하는 것을 class I으로 권고하고 있고, 우리나라에서는 NOAC의 경우 CHA₂DS₂-VASc score   2점 이상이면 급여 적용이 가능하다. 2018 대한부정맥학회 가이드라인 역시 CHA₂DS₂-VASc score 2점 이상이면 NOAC을 1차 치료제로 권고한다. 

한편 NOAC을 사용할 때에는 NOAC이 금기인 환자에 대해 확인해야 한다. 판막성심방세동, 즉 기계판막을 삽입한 경우, 중등도-중증 승모판 협착증인 경우에는 NOAC이 금기이다. 국내에서는 CrCl (creatinine clearance) 15 mL/min 미만의 중증 신장애 환자 및 말기 신질환 환자에서는 NOAC의 사용이 금기이다. 이와 달리 2019 AHA/ACC/HRS 가이드라인에서는 투석 환자에서 apixaban과 warfarin의 사용이 가능하며 미국에서는 투석 환자에서 apixaban 5 mg BID 용법을 추천한다. 

Apixaban의 효과 및 안전성
Apixaban과 warfarin의 허혈성 뇌졸중·전신색전증 발생의 위험 비교 시, warfain 대비 apixaban의 효과가 더 우월했으며 출혈위험도 유의하게 더 적었다. Rivaroxaban 대비해서도 apixaban의 출혈위험이 더 적었다. 

한국의 실제진료환경 데이터를 살펴보면 허혈성 뇌졸중의 발생 위험 감소나 두개내출혈, 모든 원인에 의한 사망 위험 감소는 warfarin이나 다른 NOAC군 대비 apixaban군에서 가장 우수한 것으로 확인됐다<그림 2>.

고령 환자에서 NOAC의 사용 
데이터를 통해 75세 이상의 고령 환자에서 주요 출혈의 위험을 높이지 않으면서 효과적으로 뇌졸중을 예방할 수 있는 것으로 확인된 약제는 apixaban이다. 이러한 데이터를 근거로 ESC Expert Consensus에서는 75세 이상 심방세동 환자에서 뇌졸중 예방을 위한 1차 선택 약제로 apixaban 5 mg을 1일 2회 투여할 것을 제시하고 있다.2018 KHRS 가이드라인에서도 75세 이상 환자에서는 apixaban 5 mg 1일 2회 투여를 권고하고 있으며, 나이 80세 이상, 체중 60 kg 이하, creatinine 1.5 mg/dL(133 mmol) 이상의 기준 중 2가지 이상에 해당할 경우에는 2.5 mg 1일 2회로 감량해 사용할 것을 권고하고 있다. 

신기능 환자에서 NOAC의 사용
2018 EHRA NOAC practical guide에 따르면 신장기능이 저하된 심방세동 환자에서는 신장배설률을 고려하여 NOAC을 선택해야 하는데, CrCl 50 mL/min을 기준으로 선택할 수 있다. 신장배설률이 낮은 rivaroxaban과 apixaban의 사용이 유리하다. Dabigatran의 경우 신장배설률이 높아 신기능이 30 mL/min 미만으로 내려가면 권고되지 않는 반면 rivaroxaban, apixaban, edoxaban은 15 mL/min에서 가능하다. 신장배설률이 가장 낮은 약제는 apixaban이다. 

저체중 환자 및 취약한 환자에서 NOAC의 사용 
유럽 부정맥 학회에 따르면 체중 60 kg 이하인 환자에서 apixaban 또는 edoxaban을 권고한다. 낙상 위험이 있거나 허약한 환자들에게도 역시 edoxaban, apixaban을 권고한다. 
　
결론
심방세동 유병률은 고령화 사회 진행에 따라 급격하게 증가하고 있으며, CHA₂DS₂-VASc score가 2점이면 반드시 항응고요법을 시행해야 한다. 심방세동 환자의 항응고제 처방 시 NOAC이 warfarin에 우선해 권장된다. Apixaban은 안전성 측면에서 다른 NOAC 제제보다 일관되게 좋은 결과를 보이는 약제로 고령 환자나 만성 신질환 환자에서도 안전하게 사용할 수 있음을 입증했다. 물론 NOAC의 사용으로 항응고제 치료의 패러다임은 바뀌었지만 여전히 under-dosing이나 over-dosing 체크의 어려움 등 unmet needs가 남아 있는 상태로 향후 대규모 임상연구가 더 필요하다. 

정리·메디칼라이터부