최근 '손습진 치료의 최신 지견'을 주제로 심포지엄이 개최됐다. 김문범 교수(부산의대), 류영욱 교수(계명의대)가 좌장을 맡았고 Thomas Ruzicka 교수(독일 루트비히 막시밀리안 뮌헨 대학)의 강연이 있은 후 질의응답이 이어졌다. 본지는 이날 강연 및 토의 내용을 요약·정리했다.

손습진을 포함한 아토피 피부염 치료 최신 지견

아토피 피부염의 Proactive Therapy
아토피 피부염(atopic dermatitis, eczema)은 전세계적으로 유병률이 증가 추세이며 주로 소아기에 발생하나 성인이 돼서도 발생한다. 또한 아주 위험한 질환은 아니지만 만성적이고 재발률이 높아서 환자 및 보호자의 삶의 질을 현저히 저하시키기 때문에 피부과 전문의에게 매우 중요한 질환이다.

아토피 피부염의 진단은 아주 단순할 수 있지만 오진하는 증례가 많기 때문에 비슷한 증상의 질환들과 감별할 필요가 있다. 따라서 치료 전에 정확한 진단은 필수이다. 치료 또한 간단하지 않고 복잡하다. 단순히 국소 스테로이드제만 투여하지 말고 소양증, 염증, 장벽 결함, 천식이나 비염과 연관되었는지 등을 복합적으로 고려해야 한다. 
　
아토피 피부염 치료는 기본적인 스킨케어, 스테로이드제 및 면역억제제, retinoid, 항히스타민제 외에 알레르겐 제거, 식이나 심신에 대한 가이드, 광선 치료 등이 있다. 
　
1950년대부터 보편적으로 사용되던 스테로이드제 이후 2000년 초에 국소 면역억제제인 tacrolimus가 도입되었다. 아토피 피부염 환자를 대상으로 한 국소 tacrolimus에 대한 효과 연구에서 위약 대비 치료 3일 만에 약 60%, 2주 후에 75% 이상 개선 효과가 있었다. 최근에는 장기간, 간헐적 저강도 국소 스테로이드제 및 면역조절제를 사용하는 proactive therapy가 사용되고 있다. Proactive therapy는 병변 부위가 관해될 때까지 단기간 집중적인 항염증치료를 한 후 1주일에 2회 정도 장기간 규칙적으로 국소 치료제를 도포하여 유지하는 치료법이다. 또한 아토피 피부염을 조기에 적극적으로 치료하면 천식이나 알레르기 비염 등으로 이어지는 아토피 행진(atopic march)을 예방할 수 있다.  
　
만성 손습진에 효과적인 새로운 경구 Retinoid
만성 손습진(chronic hand eczema, CHE)은 독일의 피부과 전문의들이 매월 96명 정도 환자를 진료하고 독일 개원의 18%가 경험할 정도로 매우 흔한 질환이다. 정상 인구에서 1년 유병률이 10%에 달하며, 50%는 피부과 치료를 받고, 5%는 병가를 낼 정도로 경제적 손실을 경험하게 된다. 또한 5-7%는 중증 CHE로 발전하고 10%의 유병 인구 중 다수는 국소 치료에 반응하지 않는다. 
　
직업성 손습진(work-related hand eczema)의 질병 부담에 대해서 1년간 진행된 연구에 따르면 20%의 환자가 장기 병가를 사용하고 23%는 직업을 상실하는 것으로 나타났다. 장기 연구에서도 12년 후 환자의 82%는 이직을 하고 50%는 장기 병가를 사용하며 15%는 전혀 직업이 없는 것으로 나타났다. 따라서 CHE 환자는 증상으로 인한 신체적, 정신적 고통 이외에도 사회 관계에서 부정적인 영향을 받기 때문에 삶의 질이 저하된다. 15년간 추적 관찰한 연구에서 CHE 환자의 28%만이 치료 목표를 달성하는 것으로 나타나 제대로 치료하지 않으면 질병이 지속된다는 것을 알 수 있다. 
　
CHE는 여러가지 요인들의 복합적인 상호작용에 의해 발생하는 다인성(multifactorial) 질환이다. 병인에 따라 자극성, 알레르기성, 아토피성, 특발성으로 구분할 수 있으며, 국소 부위에 따라 손등, 손바닥, 손가락 사이, 손가락 끝, 발바닥 습진으로 구분할 수 있고 형태에 따라 수포성, 홍반편평형, 과각화성 균열상(hyperkeratotic-rhagadiform), 원판형, 동전 모양 등으로 나뉜다. 
　
CHE는 아토피 피부염에 비해 임상적 진단이 쉽지만 정확한 진단을 위해서는 많은 임상 경험이 필요하다. 건선, 백선, 피부 T세포 림프종, 세자리증후군, 루푸스, 편평태선, 보웬병(Bowen’s disease) 등 다른 질환과 감별 진단이 필요하다. 먼저 환자의 직업, 병의 경과, 알레르겐 등 병력을 청취하고, 패치 테스트, 피부단자검사(skin prick test), IgE 수치 검사를 실시한다. 이러한 검사에도 확진되지 않으면 생검을 하고 진균/면역 검사도 실시해야 한다. 
　
알레르겐과 자극물은 피부 장벽을 침투해 감염을 야기할 수 있고, 감염은 표피 장벽을 무너뜨려 상태를 더 악화시키는 악순환을 초래한다. 이러한 악순환을 돌파하기 위해서는 피부를 보호하고 자극물과 알레르겐을 피해야하며 집중적인 스킨케어와 약물치료가 필요하다. 기존의 국소 스테로이드제는 염증은 호전시키나 피부 장벽을 파괴하기 때문에 장기 유지치료로 적합하지 않다. 
　
최근 경구 retinoid 약물인 alitretinoin이 CHE 치료제로 새롭게 개발되어 주목받고 있다. 독일에서는 alitretinoin 도입 이전에는 10%의 환자만이 경구 치료제로 치료 받았고 70%는 국소 스테로이드제를 사용했다. Alitretinoin 이전에 가능한 경구 치료제는 cyclosporine이었는데 효과적이지만 많은 부작용을 야기했다. 
　
Alitretinoin은 내인성 retinoid로 RARs와 RXRs에 이중으로 결합하는데 하나의 수용체에만 작용했던 기존 retinoid와는 분명히 다른 독특한 기전을 갖고 있다. 또한 이중 작용기전으로 인해 면역조절 및 항염증 효과가 있으면서 acitretin 또는 isotretinoin에서 나타나는 피지 분비 억제 작용이 적어 건조함을 유발하지 않는다. 또한 alitretinoin도 다른 retinoid와 마찬가지로 최기형성이 있지만 반감기가 2~10시간으로 매우 짧아서 치료기간 및 치료 후 1개월까지 임신을 삼가하면 된다. 
　
글로벌 3상 임상시험인 BACH (Benefit of Alitretinoin in Chronic Hand Eczema) 연구는 유럽과 캐나다의 111개 피부과에 등록한 환자 중 중증 CHE 진단을 받았거나 국소 스테로이드제에 불응한 1,032여명을 대상으로 alitretinoin의 유효성과 안전성을 입증한 대규모 연구이다. 환자들은 각각 alitretinoin 10 mg, 30 mg, 위약군으로 무작위 배정되었고, 24주 치료 후 치료에 반응한 환자만을 대상으로 재발 확인을 위해 추가적으로 24주 추적 관찰했다. 1차 평가 목표는 PGA (physician global assessment)에서 깨끗함(clear) 또는 거의 깨끗함(almost clear)에 도달한 것이다. 치료 24주차에 목표도달률을 보면 alitretinoin 10 mg군과 30 mg군, 위약군 각각 28%, 48%, 17%였고<그림 1>, 24주차 TLSS (total lesion symptom score)도 각각 56점, 75점, 39점이 감소하여 유사한 경향을 보였다.
　

BACH 연구에서 치료 목표에 도달한 환자를 24주간 추가 관찰한 기간 동안 재발한 환자 117명을 대상으로 추가 연구를 진행한 결과, clear/ almost clear 도달률은 alitretinoin 10 mg, 30 mg군에서 각각 48%, 80%였다. 또한 가장 흔한 이상반응은 두통인데 alitretinoin 10 mg, 30 mg군, 위약군에서 각각 11%, 20%, 6% 발생했다. 두통이 발생하더라도 진통제를 복용하면 3-4일 후 증상이 소실된다. 두통에 대한 교육을 실시하고 두통이 발생해도 투약을 중단하지 말고, 심한 두통의 경우에는 진통제를 처방한 후 추적 관찰한다. 그 외 다른 중증 부작용은 없었지만 retinoid 계열에서 나타나는 콜레스테롤 수치 상승이 alitretinoin 30 mg군의 14%에서 나타났으며 상승폭이 크지 않아 모니터링만 실시한다. 간독성은 나타나지 않았고, TSH가 저하된 환자가 6% 정도였으나 갑상선 호르몬은 정상이었으며 T3 또는 T4의 감소도 없었다. 
　
결론적으로 alitretinoin 10 mg과 30 mg 모두 국소 스테로이드제에 불응한 중증 CHE 치료에 효과적이었다. Alitretinoin에 한번 반응을 보이면 이후에도 반응을 나타내므로, 1-2년 후 재발한 경우 다시 투여하면 동일한 효과를 보인다.  

  Q&A  
Q: 아토피 피부염을 동반한 CHE 환자에도 Alitretinoin 처방이 가능한가요? Alitretinoin은 isotretinoin에 비해 피지 분비 억제를 최소화하면서 효과를 나타내는데, 일부 환자들은 건조함에 매우 민감하기 때문에 피부 건조를 유발할 수 있지 않을까 우려됩니다. 

A: British Journal of Dermatology에 발표한 아토피 피부염을 동반한 CHE 환자 대상으로 alitretinoin를 투여한 연구에서 CHE와 아토피 피부염 모두 개선되었습니다. 앞서 말씀드린 바와 같이 아토피 피부염 치료는 매우 복잡하기 때문에 단지 약 처방만으로 끝나지 않습니다. Alitretinoin은 피부 건조 부작용을 최소화했지만 아토피 피부염으로 인해 피부가 건조할 수도 있기 때문에 치료제 처방과 함께 피부 연화제(emollients)를 같이 사용해서 스킨케어를 하는 것이 중요합니다. 

Q: CHE에는 여러 다른 유형이 있습니다. 어떤 유형의 CHE가 alitretinoin의 적응증에 가장 적합합니까?

A: 대규모 임상시험에서 연구된 바에 따르면 수포성과 과각화성 등 모든 유형의 CHE가 alitretinoin에 반응을 나타냈습니다. 또 하나 흥미로운 것은, 연간 수백명의 환자가 내원하는 CHE클리닉을 운영하면서 alitretinoin 치료에 대해 많이 경험했는데, 반응을 보이지 않은 환자는 단 한 명도 없었습니다. 이는 반응률이 50-60% 정도인 dupilumab 같은 약제와는 다른 점입니다. 또한 치료 경과를 판단하는 바이오마커가 없습니다.  Alitretinoin은 모든 환자에서 보편적인 효과를 나타냅니다. 치료 초기에는 스테로이드제와 병합해 치료할 수도 있는데, 이러한 경우 더 빠른 호전을 기대할 수 있습니다. 단지 20% 정도에서 나타나는 두통만 잘 극복하면 됩니다.  

Q: 어떤 환자는 alitretinoin에 반응하지 않고 cyclosporine에 현저한 개선 효과를 본 경우가 있었습니다. 같은 경험이 있으신지요? 

A: 제 경우에 모든 환자가 alitretinoin에 반응을 보였고, 실패를 경험한 바가 없습니다. 그러나 alitretinoin에 반응이 없을 경우를 대비해 cyclosporine을 예비해 두고 있습니다.  
10년전 alitretinoin이 처음 독일에 도입됐을 때, 치료 기간을 4개월로 정했지만 일반적으로 2개월째부터 증상이 호전되었습니다. 완전 관해에 일단 도달한 후 환자들은 최소 1년간은 관해를 유지하고 피부 연화제만 필요로 했기 때문에 alitretinoin이 CHE 치료에 획기적이었습니다. Cyclosporine은 치료 중단 후 즉시 재발합니다. Cyclosporine도 많이 사용하고 있지만 항상 재발의 위험이 도사리고 있습니다. Alitretinoin은 이러한 재발 위험 없이 장기 관해를 유도합니다. 

Q: 어린선(ichthyosis)에서도 alitretinoin을 고려하신 적이 있는지요? 

A: CHE가 아닌 다른 질환에서 alitretinoin의 효과에 대해 8-10건의 논문을 발표한 바 있습니다. 편평태선(lichen planus)과 T세포 림프종과 세자리 증후군에 아주 좋은 결과를 얻었습니다. 어린선은 치료한 적이 없으나, 어린선은 염증이 없고 피부가 건조한 경우이니 시도해볼 수 있을 것 같습니다. 

Q: 다수의 CHE 환자가 발습진을 동반하는데 제 환자들 중 다수는 alitretinoin이 CHE 대비 발습진에는 효과적이지 않았습니다. 교수님의 경험은 어떻습니까? 

A: Alitretinoin을 사용한 CHE 치료는 발습진에도 적용됩니다. 학회에서 발표한 발습진에 대한 연구 포스터에서도 효과적으로 나타났습니다. 이 연구는 비교연구가 아니어서 CHE 대비 발습진에 대한 alitretinoin 효과 차이를 명확하게 알 수 없지만 여전히 효과적으로 생각됩니다. 발습진을 동반한 CHE 환자에게 alitretinoin을 처방하면 상당히 좋은 반응을 나타낼 것입니다. 또한 국소 스테로이드제를 병합하면 효과를 배가시킬 수 있습니다. 그러나 스테로이드제는 항염증 효과만큼 피부 장벽을 파괴하는 양날의 검과 같아서 단기간 사용 후 중단해야 합니다.  

정리·메디칼라이터부