Rima Nabbout 교수, 펜플루라민 임상 3상 결과 JAMA Neurology 게재
펜플루라민, 드라베증후군 환자 발작 감소에 효과적
[메디칼업저버 박선재 기자] 1997년 미국에서 사용이 금지된 식욕억제제 '펜플루라민(fenfluramine)'이 소아·청소년에게 발생하는 드라베증후군(Dravet syndrome)에 효과적이라는 발표가 나왔다.
펜플루라민은 뇌에서 세로토닌 생성을 촉진해 식욕을 억제하지만, 남용하면 중추신경 흥분과 심장판막 손상, 정신분열 증세 등을 유발하고 사망까지 이를 위험이 있어 판매가 중단된 약물이다
드라베증후군은 영아기에 강직발작 후 근육의 수축과 이완이 교대로 일어나는 간대발작, 경련이 끝나면 잠에 빠지는 희귀질환이다. 질병 원인은 SCN1A 유전자가 바뀌었기 때문인 것으로 알려졌다.
연구책임자인 프랑스 네케르 앙팡 말라드병원 Rima Nabbout 교수팀은 항뇌전증제인 스티리펜톨(stiripentol)을 복용하는 2~18세 소아청소년을 대상으로 펜플루라민의 효과를 측정하기 위해 연구를 진행했다.
이번 연구 결과는 12월 2일 JAMA Neurology에 게재됐다.
비만치료제가 간질 발작 줄여
이 연구는 이중맹검 위약 대조군 다기관연구로 2~18세의 드라베증후군 환자 87명이 참여했다. 57명이 남성이어고, 평균 나이는 9.1세였다.
참가한 소아청소년들은 심혈관질환이 없었고, 현재 복용하는 약물로도 발작이 잘 조절되지 않았다.
기준점에서 수많은 발작을 경험했고, 몇몇 소아청소년은 이전에 의료용 대마인 카나비디올을 복용했거나, 식품의약국(FDA)이 간질 치료제로 승인한 의약품인 에피디오플렉스 또는 아르티자날을 경험한 적이 있었다.
연구팀은 참가자들을 ▲펜플루라민 1일 2회 ▲위약국으로 배치했다. 처음 펜플루라민 용량은 0.2mg/kg/day으로 시작해 점점 증량해 3주 동안 0.4mg/kg/day(최대 17mg/day)까지 높혔다.
처음 증량 기간 이후 환자들은 펜플루라민 혹은 위약을 투여받았다. 또 오픈라벨 확장연구(open-label extension study)에서 치료가 지속되거나, 이중맹검연구에서 치료가 중단되거나 약물을 줄이는 프로토콜이 진행됐다.
87명의 참가자 중 77명이 연구를 끝냈는데, 위약군 3명과 펜플루라민 7명이 초기에 연구를 포기했다.
1차 종료점은 한달 평균 경련성 발작 빈도를 평가한 MCSF(monthly convulsive seizure frequency)였다.
펜플루라민, 한달 평균 경련성 발작 54% 줄여
1차 종료점으로 경련성 발작 빈도를 평가한 결과, 펜플루라민 복용군의 한 달 동안 평균 경련성 발작 빈도는 위약군보다 54.% 줄었다(95% CI, 35.6% - 67.2%; P < .001).
또 펜플루라민군 54%가 임상적으로 의미 있게 MCSF가 감소(≥50%)한 반면, 위약군은 5% 줄었다. 무발작기간(seizure-free interval) 중앙값도 펜플루라민 군이 위약군보다 길었고(22일 vs 13일), 발작이 한번 나타난 후 더 이상 발작이 나타나지 않는 비율이 펜플루라민군 12%, 위약군 0%였다.
연구 중 나타난 부작용은 식욕 감소와 설사, 발열, 피로, 비인두염 등이었다. 하지만 심장판막질환, 폐고혈압 등의 심각한 이상반응은 나타나지 않았다.
연구팀은 "펜플루라민은 내약성이 좋다는 평가를 받았다. 따라서 드라베증후군 치료의 새로운 옵션이 될 수 있을 것"이라고 내다봤다.
Rima Nabbout 교수는 "스트리펜톨만으로 경련성 발작이 조절되지 않는 드라베증후군 소아·청소년 환자가 펜플루라민을 복용하면 경련성 발작 빈도가 유의미하게 줄었다"며 "임상연구에서 펜플루라민은 내약성도 좋다는 평가를 받았다"고 말했다.
또 "펜플루라민이 희귀 중증 뇌전증 환자들에게 새로운 치료옵션이 될 수 있을 것"이라고 내다봤다.
이번 연구에 참여하지 않은 미국 뉴욕대 랑곤헬스 간질센터 Jacqueline French 교수는 "이번 연구 결과는 미국식품의약국(FDA)가 펜플루라민을 먼저 리뷰할 수 있도록 했다. 따라서 드라베증후군 환자와 의사에게 좋은 사인"이라며 "이 약은 특별하게 진정시키지 않아 간질성 뇌병증아이에게도 좋은 소식일 수 있다"고 말했다.
또 "이 약을 복용하는 어린이는 심장판막이 뚜꺼워지는 것을 확인하기 위해 정기적인 심장초음파를 해야 한다"고 조언했다.
현재 제닉스사는 소아기 발생하는 간질 중 가장 심한 형태인 레녹스-가스토 증후군(Lennox-Gastaut syndrome)의 글로벌 임상 3상을 진행 중이다.