[메디칼업저버 박선혜 기자] SGLT-2 억제제의 적응증을 제1형 당뇨병까지 확대해야 한다는 목소리가 커지고 있다.

치료옵션이 많은 제2형 당뇨병 환자와 달리 제1형 당뇨병 환자는 인슐린 기반의 치료를 진행하면서 보조요법으로 투약할 수 있는 선택지가 제한적이다.

SGLT-2 억제제 치료 시 당뇨병성 케톤산증이 발생할 수 있다는 우려도 있지만, 케톤 수치를 지속적으로 모니터링하고 환자와 의료진에게 관리전략을 잘 교육한다면 이를 관리할 수 있다는 것.

미국 콜로라도대학 Satish Garg 교수는 2~6일 부산 벡스코에서 열리는 '국제당뇨병연맹 학술대회 및 총회(IDF Congress 2019)'에서 'Should SGLT inhibitors be used for type 1 diabetes'를 주제로 3일 강연했다.

다파글리플로진과 소타글리플로진, 엠파글리플로진 등 SGLT-2 억제제는 제1형 당뇨병 치료제로 적응증을 얻기 위해 미국식품의약국(FDA) 문을 두드리고 있으나 심사보류 및 보완을 요구하는 CRL(complete response letter)을 받으면서 적응증 확대에 어려움을 겪고 있다.

유럽이 다파글리플로진과 소타글리플로진을 제1형 당뇨병 환자의 인슐린 보조요법으로 승인한 것과 대조적이다. 

제1형 당뇨병 환자에게 SGLT-2 억제제가 필요한 이유는 인슐린 치료로 부족한 '미충족 수요(unmet need)'를 SGLT-2 억제제로 해결할 수 있다는 게 Garg 교수의 주장이다. 현재 인슐린만으로 제1형 당뇨병 환자의 당화혈색소를 조절하기 어렵다는 것. 

미국에서 진행된 T1D Exchange 등록연구 조사 결과에 의하면, 제1형 당뇨병 환자 중 당화혈색소 목표치를 달성한 이들은 많지 않았다. 2010~2012년와 2016~2018년 당화혈색소 7% 이하로 조절된 환자 비율은 각각 △18세 이상~26세 미만: 16% vs 11% △26세 이상~50세 미만: 29% vs 27% △50세 이상: 28% vs 28%로 조사됐다(Diabetes Technol Ther 2019;21(2):66-72).

게다가 20대인 제1형 당뇨병 환자는 30대 이상이 돼도 혈당 조절에 어려움을 겪는 것으로 파악됐다(Diabet Med 2015;32(8):1036-1050).

Garg 교수는 "지난 25년간 당뇨병 관리전략은 발전했지만 제1형 당뇨병 환자의 혈당 관리 문제를 개선하는 데에는 부분적으로만 성공했다"며 "미국 내 제2형 당뇨병 환자는 혈당을 조절할 수 있는 치료제가 많고 임상에서 투약하고 있는 것과 달리 제1형 당뇨병 환자는 SGLT-2 억제제를 오프라벨로 처방받고 있다. 제1형 당뇨병 환자에게도 새로운 치료옵션이 필요하다"고 제언했다.

그는 제1형 당뇨병 치료제로서 SGLT-2 억제제의 역할에 대한 개념도 명확히 설명했다. SGLT-2 억제제는 인슐린을 대체할 수 있는 치료제가 아니며, 인슐린 보조요법으로 투약하는 데 그 목적이 있다는 것.

그는 "SGLT-2 억제제는 인슐린을 대체하거나 인슐린 용량 자체를 줄이기 위한 치료제가 아니다"면서 "인슐린 보조요법으로서 SGLT-2 억제제는 제1형 당뇨병 환자의 혈당을 더 안정적으로 조절하고 적정 혈당 범위에 머무는 시간(Time in Range)을 개선시키며, 저혈당과 체중 증량을 줄이는 것이 목표다"고 강조했다. 

다파글리플로진과 소타글리플로진, 엠파글리플로진은 각각 DEPICT, inTandem, EASE 등 제1형 당뇨병 환자를 대상으로 진행된 임상 3상을 통해 혈당 개선 효과 입증을 마쳤다. 

그러나 유효성을 확인했음에도 당뇨병성 케톤산증이 SGLT-2 억제제의 발목을 잡는 상황이다.

FDA는 당뇨병성 케톤산증 위험 때문에 제1형 당뇨병 치료제로 SGLT-2 억제제를 승인하는 데 신중을 기하고 있다.

하지만 Garg 교수는 SGLT-2 억제제 투약 시 임상적으로 얻을 수 있는 순이익(net clinical benefit)이 더 크다는 입장이다.

인슐린 치료 중인 제1형 당뇨병 환자를 대상으로 소타글리플로진 병용 시 임상적으로 얻을 수 있는 순이익을 평가한 결과, △당화혈색소 7% 미만 △중증 저혈당증 또는 당뇨병성 케톤산증 발생하지 않음 등에 도달한 환자는 소타글리플로진군이 28.6%, 위약군이 15.2%로 소타글리플로진군이 13.4%p 더 유의하게 많았다(N Engl J Med 2017;377:2337-2348).

다만 이 같은 결과만으로 SGLT-2 억제제가 당뇨병성 케톤산증 위험으로 부터 자유롭기는 어렵다. 그럼에도 Garg 교수는 당뇨병성 케톤산증은 관리할 수 있는 이상반응이며 환자와 의료진에게 관리전략을 교육하면 그 위험을 낮출 수 있다는 데 무게를 뒀다.

그는 당뇨병성 케톤산증을 관리하기 위한 전략으로 'STICH 프로토콜'을 제시했다. 당뇨병성 케톤산증이 발생하면 의료진이 △SGLT 억제제 치료를 며칠간 중단(STop SGLT inhibitor) △식전 인슐린 투약(injection bolus Insulin) △탄수화물 30g 섭취(consume 30g Carbohydrates) △물 등으로 수화물 섭취(Hydration with a suitable drink) 등을 진행한다는 내용이 담겼다(Diabetes Technol Ther 2018;20(9):571-575).

Garg 교수는 "제1형 당뇨병과 제2형 당뇨병 환자 모두 체중 증가를 막고 혈당을 조절하는 것이 중요하다. 특히 제1형 당뇨병 환자에게는 효과적이면서 안전한 인슐린 보조요법이 필요하다"며 "미래에는 연속혈당측정기처럼 케톤 수치를 지속적으로 확인하거나 애플리케이션으로 모니터링해 당뇨병성 케톤산증을 조기진단 할 수도 있을 것"이라고 전망했다.