최근 'Trastuzumab 바이오시밀러(허쥬마^®)의 Real World Experience와 유방암 치료의 최신지견'을 주제로 심포지엄이 개최됐다. 오세정 교수(가톨릭의대), 임철완 교수(순천향의대), 손길수 교수(고려의대)가 좌장을 맡았고 전창완 교수(고신의대), 김건민 교수(연세의대), 박경화 교수(고려의대), 고수진 교수(울산의대)의 강연 후 질의응답이 이어졌다. 
본지는 이날 강연 및 토의 내용을 요약·정리했다.
 

HER2 양성 조기유방암 환자에서 허쥬마^® 국내 Real World Experience 

HER2 양성 유방암 환자의 보조요법 선택 알고리즘
종양 직경이 2 cm를 초과한 경우 수술 전 보조화학요법은 PH (Pertuzumab + Trastuzumab) 병용을 기본으로 한다. 이후 경과에서 병리학적 완전 관해(pathologic Complete Response, pCR)를 보였을 때 림프절 양성 또는 호르몬수용체(HR) 음성인 고위험군 환자에서는 PH병용요법을 유지하고 저위험군 환자에서는 Trastuzumab 단일요법을 권고한다. pCR달성은 장기 생존율과 높은 연관성을 가진다.

수술 전 보조화학요법에서의 Trastuzumab 임상 연구 결과 
NOAH 임상시험에서 수술 전 보조화학요법 시 고전적 화학요법에 Trastuzumab을 추가하면 pCR 달성률이 높아지고 무사건 생존율(event-free survival, EFS)도 증가하는 유의한 효과가 있었다. Anti-HER2 요법으로 PH병용요법 역시 수술 후 예후 개선에 효과적이었다. PH병용요법 임상 중 하나인 NeoSphere임상시험에서 PH병용요법이 높은 pCR을 보였고, 더 긴 PFS값으로 이어졌다. TRYPHAENA 임상시험에서도 수술 전 보조화학요법으로 PH병용요법군의 경우 기저 화학요법 종류와 관계없이 pCR 비율이 높았다. 병변이 2 cm를 초과하거나 림프절 전이가 있는 stage II & III HER2 양성 유방암환자에는 PH병용요법이 추천되는 것으로 생각된다.

수술 전 보조화학요법 이후의 치료 전략
APHINITY 임상시험에서는 수술 전 보조화학요법을 시행하지 않은 HER2 양성 유방암군에서 수술 이후 고전적인 화학요법에 PH병용요법을 추가한 결과 위약군 대비 3년 침습성 무병생존율 (invasive disease free survival, iDFS)을 개선하여 위험도가 19% 감소했다. 특히 고위험군으로 판단되는 림프절전이가 있는 환자 또는 HR음성인 환자에서는 20% 이상의 위험 감소율을 보였다.

HER2 양성 조기유방암에서 허쥬마^®의 임상 사용 결과
허쥬마^®(Herzuma^®)는 글로벌 3상 임상을 통해 대조약과의 pCR 달성률 개선 효과에서 동등성이 입증되어 현재 시판하고 있는 Trastuzumab 바이오시밀러다. 39개월간 장기추적 결과에서 무병생존율(disease-free survival, DFS), 전체생존율(Overall Survival, OS) 및 안전성에 있어 대조약과 유의한 차이가 없었다. 고신대병원에서 2018년 1월부터 2019년 8월까지 Trastuzumb을 처방한 102명의 HER2 양성 유방암 환자 중 55명에게 수술 전 보조요법으로 허쥬마^®를 투여한 결과 pCR 달성률이 약 70%였다. AC + DH 병용요법과 TCPH 요법의 pCR 달성률은 각각 약 50%, 73.5%였다.  
 

HER2 양성 전이성 유방암 환자에서 허쥬마® Real World Experience 

HER2 양성 전이성 유방암에서 Dual Anti-HER2 요법
최근 전이성 유방암 환자 표준요법으로는 CLEOPATRA 임상시험 결과에 따라 Dual Anti-HER2 요법을 적극적으로 사용하고 있다. 이러한 Dual Anti-HER2 요법은 PFS를 6개월 연장하여 약 18개월까지 늘렸고 OS 또한 15.7개월 증가하여 약 5년 간 생존이 유지되는 효과를 보였다<그림1>. 

대부분의 HER2 양성 전이성 유방암 환자에서는 3제 요법(Docetaxel+ Trastuzumab +Pertuzumab)을 쓰고 있다. 질병 부담이 크지 않은 환자의 경우 3제 요법 이후 MRI 영상 검사 결과 완전 관해(complete response, CR)가 확인되면 다약제 요법으로 유지하고 일부 환자는 수술이나 방사선 요법 등 국소적 치료를 추가하여 CR을 장기간 유지하는 것이 일반적이다.

HER2 양성 전이성 유방암에서 허쥬마^®의 임상 사용 결과
연세암병원에서는 2018년 4월부터 1년 6개월가량 유방암 환자 총 310명을 대상으로 허쥬마^®를 처방했다. 조기유방암 환자에서는 정맥주사 요법으로 주로 허쥬마^®를 사용했으며 수술 전 보조화학요법 기간 동안 TCHP 요법을 주로 사용했다. 

전이성 유방암 환자 117명에서는 HPT 3제 요법을 주로 사용했다. 이 중 허쥬마^®군과 허셉틴^®(Herceptin^®)군은 각각 58명, 59명이었고 허쥬마^®군 중 20명은 허셉틴^® 사용 중 허쥬마^®로 스위치 한 환자였다. 허쥬마^®군 58명 중 허셉틴^®에서 스위치한 20명을 허셉틴^®군에 포함시켜 분석한 결과 두 군간의 PFS와 OS 차이를 보이지 않았다. Kaplan-Meyer 분석결과 허쥬마^®와 허셉틴^®을 투여받은 117명 환자의 median PFS는 18.8개월로 CLEOPATRA 임상에서 3제 요법 시 PFS인 18.7개월과 유사했다.
 

삼중 양성 유방암 치료의 현재와 미래 

HER2, 에스트로겐 수용체(ER), 프로게스테론 수용체(PR) 모두 양성인 삼중 양성 유방암은 생존율 및 예후가 우수한 유형으로 HER2, ER을 동시에 표적으로 하는 치료법이 권고된다. 그러나 HER2, ER 간 상호작용으로 인해 호르몬 요법에 대한 내성이 발생할 수 있다. 따라서 호르몬 단독요법 보다는 호르몬 요법과 Anti-HER2 요법을 동시에 하는 것이 생존율을 늘릴 수 있다.

삼중 양성 전이성 유방암 환자의 치료 전략
Anti-HER2 요법 도입으로 HR 양성이나 HER2 양성인 환자 생존율은 상당히 개선되었다. CLEOPATRA 임상시험에서는 삼중 양성 유방암에서 Docetaxel 및 PH Dual Anti-HER2 요법을 시행한 후 Anti -HER2 요법만 유지하는 전략을 사용했고 호르몬 요법을 추가하지 못하게 했다. 

임상 결과 Pertuzumab 투여군에서는 18.5개월의 무진행생존율(progression free survival, PFS)을 달성했다. 특히 HR 양성 환자에서도 치료효과가 좋았다.

TAnDEM 임상연구에서는 HR 양성, HER2 양성 전이성 유방암 치료로 anastrozole 단일요법과 Anastrozole + Trastuzumab 병용요법의 효과를 비교한 바 있다.  Anastrozole + Trastuzumab 병용군에서 4.8개월의 PFS를 보여 CLEOPATRA 결과에 비해 훨씬 생존기간이 짧았다. ALTERNATIVE trial에서는 삼중 양성 전이성 유방암에 Trastuzumab + Lapatinib + Anastrozole 3제 요법 또는 Anastrozole + Trastuzumab 또는 Anastrozole + Lapatinib 2제 요법을 사용하여 PFS를 추적한 결과에서 3제 요법의 PFS가 약 11개월로 가장 우수했다.

삼중 양성 유방암의 치료 알고리즘
전이성/재발성 유방암에서는 HER2 양성-음성 간 전환을 염두에 두고 재생검을 실시해야 한다. 수술 후 Trastuzumab 보조요법을 시행 12개월 초과하거나 Trastuzumab 투여력이 없는 전이성 유방암 환자에서 HR 양성이며 화학요법 시행이 어려운 경우 국내 의료보험기준 상 Lapatinib + Letrozole 또는 Trastuzumab + Anastrozole 2제요법만 급여가 인정된다. 

화학요법 시행이 불가능한 사유가 특별히 없다면 HR 상태에 관계없이 Docetaxel + Trastuzumab + Pertuzumab 3제요법을 권고한다. 이후 암이 진행되거나 Trastuzumab 보조요법 이후 12개월 이내이면 2차 요법으로 T-DM1을 고려할 수 있다. 기존 Anthracycline 계열의 약제 투여력이 없는 경우나 AC요법 투여력이 있는 경우 Lapatinib + Capecitabine 요법을 우선적으로 고려할 수 있다.
 

유방암 환자에서 항암화학요법에 의한 독성 평가 및 관리

유방암은 최근 국내 발생률이 가장 높은 여성 암으로 약제 개발에 따라 생존율이 점차 개선되고 있다. 따라서 생존 연장에 따른 삶의 질 저하, 유방암 치료 시 다양한 보조요법은 폐경기 증상, 정신과 증상, 골다공증 위험 증가 등 다양한 부작용을 유발할 수 있어 항암 부작용에 대한 효과적인 관리 전략이 필요하다. 

특히 항암요법을 받는 대부분의 환자는 통원 치료를 하기 때문에 스스로 부작용을 평가하고 관리할 수 있는 자가관리 전략이 필요하다.

2017년 미국임상암학회(ASCO)에서 발표한 환자보고결과(patient-reported outcomes, PROs) 도구에 대한 연구 결과에 따르면 부작용 자가보고시스템을 구축해서 환자가 능동적으로 부작용 보고를 할 수 있도록 하면 OS 연장 효과가 있다고 한다<그림2>. 

환자보고결과 도구 사용 시 기존 증상 모니터링 시행군 대비 31% 더 많은 환자들이 삶의 질 향상을 경험했다. 응급실 방문 환자의 비율 또한 약 7% 감소했다. 이처럼 환자자가보고 도구는 증상 발생 시 바로 조치하여 증상 악화를 방지하며 환자의 삶의 질을 개선할 수 있을 뿐 아니라 부작용이 잘 관리되어 환자가 항암요법을 더 오랫동안 지속할 수 있는 효과도 있다.

국내에서도 항암 부작용 관리에 점차 관심을 기울이고 있다. 이에 관해 현재 울산대 암센터에서는 '항암요법 부작용 자가관리 웹기반 프로그램' 개발을 계획하고 있어 향후 암환자에게 도움이 될 것으로 사료된다.  

정리·메디칼라이터부