호주 Ian Haines 연구팀, 아바스틴 OS 데이터 지적
아바스틴, 임상연구에서 OS 이익 승인받지 못해 vs OS 값만 얘기하는 것 잘못

[메디칼업저버 박선재 기자] 전이성 직결장암, 비소세포폐암 등 6개 암종에 처방되는 신생혈관억제제인 베바시주맙(제품명: 아바스틴)이 전체생존율(OS) 데이터가 부실하다는 주장이 나왔다.  

호주 멜버른 모나쉬의대 Ian Haines 연구팀과 시드니의대 George L. Gabor Miklos 박사팀의 이 의견은 11월 7일 Journal of Clinical Oncology 편집자에게 보내는 편지(letter to the editor)란에 게재됐다.  

이미지출처: 포토파크닷컴
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Haines와 Miklos 연구팀은 베바시주맙이 전이성 췌장암,  전이성 신장암, 전이성 위암, 교모세포종,비소세포폐암, 직결장암(7개 연구 중 5개) 연구에서 OS 이익을 승인받지 못했다고 지적했다. 또 2004년 승인 이후 전 세계적으로 500억 이상 판매되면서 건강보험시스템에 부담을 주고 있다고 꼬집었다. 

GOG-0218 연구에서 토론 촉발

이 논의는 최근 난소암 치료에 있어 베바시주맙의 최근 데이터를 토론하면서 촉발됐다. 즉 GOG-0218 연구에서 항암화학요법으로 치료받은 불완전 절개 단계 III 또는 IV 난소암 여성의 평균 생존 시간이 베바시주맙을 추가한 것과 차이가 없었던 것. 

GOG-0218 연구는 미국, 캐나다 한국 등에서 3~4기 난소암 환자를 대상으로 항암화학요법인 카보플라틴+파클리탁셀 병합요법과 위약을 더한 군과 베바시주맙을 처음 6회 치료에만 병합한군, 치료기간 계속 병합한 군으로 나눠 진행한 연구다. 연구 결과 치료기간 계속 베바시주맙을 병행한 군의 PFS가 14개월로 위약군보다 4개월, 처음 치료에만 병한한군보다 3개월 더 길었다. 

Haines와 Miklos 연구팀은 "GOG-0218 연구의 OS의 데이터가 ICON7, AURELIA, OCEANS 연구의 초기 임상 3상 연구와 같다"며 "난소암에서 베바시주맙으로 혈관내피성장인자(VEGH)를 억제해 평균 잔여 일생을 늘리는 것에 실패했다"고 말했다.

그럼에도 가치 있다 반론 

OS 데이터 부족에도 불구하고 난소암에서 베바시주맙은 여러 암종 치료에 가치가 있고, 난소암 1차 치료 라인으로 포함해 한다는 주장도 있다. GOG-0218 연구의 주 저자인 Krishnansu S. Tewari 교수가 대표적이다. 

OS는 비현실적인 종료점인데, 진행 후 생존기간이 길고, 암의 화학반응이 남아 있기 때문이란 게 Tewari 교수의 주장이다. 또 다른 이유로 Tewari  교수는 미국 식품의약국(FDA)을 지목한다. 약물을 승인할 때 FDA가 PFS의 가치를 더 강조했다는 것이다. .  

Tewari 교수팀 "백금반응성과 백금저항성 난소암으로 새롭게 진단된 9개의 임상 3상연구에서 5개 연구에서 신생혈관억제제가 PFS의 1차 종료점을 만족했다"고 평가했다.  
산부인과 의사인 엠디앤더슨 암센터 Robert L. Coleman 교수도 Tewari 교수 생각에 동의한다는 의견을 냈다. 

Coleman 교수는 OS는 공식 가설검증을 수행 할 수 있는 종료점이 아니라며, 연구에서 혼란스러운 변수를 조정하거나 다중비교를 하지 않았기 때문에 P 값은 의미가 없다고 주장했다. 

Coleman 교수는 "GOG-0218 연구가 생존율에서 힘을 가져온 것은 6000명보다 많은 데이터가 축적됐기 때문일 일 것"이라며 "이 이슈는 PPS(post-progression survival)가 통계적으로 어떻게 작용하는지에 대한 근본적인 이해부족과 관련있다"고 지적했다. 

또 "FDA도 임상시험 설계 단계에서 1차 유효성 평가변수인 PFS 분석을 보완하기 위해 도입된 BRIC(blinded, independent radiology committee review)를 요구하지 않고 있다"고 덧붙였다. 

OS만을 보는 것은 잘못됐다는 의견도 제시됐다. 
직장암 전문가인 샌프란시스코대학 암 & 이식리서치센터 Alan P. Venook 교수는 "베바시주맙의 OS 이익이 있든 없든 이것은 어려운 이슈"라며 "연구에서 OS만을 보는 것은 잘못됐다"고 말했다. 또 OS에 대한 비편은 베바시주맙뿐 아니라 다른 약물에도 적용될 수 있다고 덧붙였다. 

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베바시주맙은 여전히 논쟁 중  

Haines와 Miklos 연구팀은 베바시주맙 투여로 인한 혈전증, 위장관 천공, 고혈압, 단백뇨 등에 대해서도 언급했다. 

이 의견에 대해 Venook 교수는 "폴폭스+베바시주맙병용요법 7~8회 실시 후 신경병증이 발생해 투약을 취소해야 하는 경우가 있었다. 이후 질병이 빠르게 진행됐다"며 "합병증 발병으로 환자는 초기 치료로 얻었던 이득을 잃었다"고 말했다.    

고혈압와 난소암일 때 복수(ascites) 발생 등에 대한 걱정이 나오기도 했다. 

Coleman 교수는 베바시주맙으로 인해 드물지만 심각하고, 관리되지 않는 부작용으로 고혈압이 나타난다고 우려했다. 또 새로 진단받았거나 재발한 난소암에서 복수(ascites)도 관리해야 한다고 주장했다. 

Coleman 교수는 "베바시주맙이 부작용으로 인해 환자를 쇄약하게 해 삶의 질을 떨어뜨리는 것에 주목해야 한다"며 "약물의 엄청난 독성에도 불구하고 삶의 질을 증가시킨 AURELIA 연구를 눈여겨봐야 한다"고 요구했다. 

AURELIA 연구는 재발성 난소암 환자를 대상으로 아바스틴 + 항암화학요법 병용 투여군과 항암 화학요법 단독 투여군을 비교, 객관적 반응률 27.3% (단독투여 11.8%), 무진행생존기간 6.7개월을 (단독투여 3.4개월) 확인한 스터디다. 

이 연구는 항암치료를 병원에 입원하지 않고, 가정 내에서 진행해 환자의 삶의 질을 높여줌과 동시에 기존 치료법 대비 우수한 임상효과를 확인한 것으로 유명하다.

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