안정형 허혈성 심질환(SIHD) 환자에 대한 적절한 치료전략을 모색한 대규모 연구가 올해 미국심장학회 연례학술대회(AHA 2019)에서 발표됐다. 연구명은 ISCHEMIA로 중등도 이상의 안정형 허혈성 심질환 환자를 대상으로 침습적 치료전략(Invasive strategy)과 보존적 치료전략(Conservative strategy)의 임상적 효과를 비교했다.

침습적 치료전략군에게는 적절한 약물요법와 함께 카테터 시술 + 최적의 재관류술을 시행했고, 보존적 치료전략군은 적절한 약물요법을 우선 단독으로 시행하고, 약물요법이 실패했을 경우 카테터 시술을 시행했다. ISCHEMIA 연구는 안정형 허혈성 심질환 환자 대상에서 침습적 치료전략이 약물요법보다 명확한 혜택의 차이를 보이지 못한다는 근거들이 제시되고 있는 가운데 발표된 연구라는 점에서 전문가들의 관심을 모았다. 

연구에는 8518명이 등록됐고 이중 5179명이 무작위에 포함돼 침습적 치료군(2588명), 보존적 치료군(2591명)으로 분류됐다. 평균 추적관찰기간은 3.3년이었다. 

베이스라인에서 환자들의 특징은 유사했다. 전체 환자군의 평균 연령은 64세, 고혈압 동반율은 73%, 당뇨병 동반율은 42%, 심근경색증 병력은 19%, 좌심실박출량은 60%, 수축기혈압은 130mmHg, 이완기혈압은 77mmHg, LDL-콜레스테롤은 83mg/dL, 협심증 병력은 90%였다. 

스트레스 검사로 베이스라인 허혈증 중증도를 평가한 결과 중증 환자는 54%, 중등도 환자는 33%, 경증 환자는 12%였다. 관상동맥 조영술로 50% 이상 협착증이 있는 혈관 개수의 비율, 병변도 양군에서 유사했다.

혈압, 지질 등 위험인자 관리율은 양군에서 유사했고 베이스라인 대비 연구종료시점에 전반적으로 위험인자 관리율이 개선된 것으로 나타났다. 베이스라인에서 베타차단제, 칼슘길항제 투여율은 비슷했지만, 항협심증약물 투여율은 보존적 치료군에서 높았고, 이중항혈소판요법 투여율은 침습적 치료군에서 높았다. 특히 DAPT의경우 3~6개월 사용률이 가장 높았다. 

1차 종료점은 심혈관 사망, 심근경색증, 불안정 협심증으로 인한 입원, 심부전 또는 심근경색 소생 발생이었고, 주요 2차 종료점은 심혈관 사망 또는 심근경색증이 발생이었다.  이외 모든 원인 사망, 순수 임상적 혜택(1차 종료점에 뇌졸중 추가), 1차 종료점 개별 인자도 분석했다. 

1차 종료점을 분석한 결과 6개월 시점에는 침습적 치료군이 보존적 치료군보다 발생률은 1.9% 높았지만, 4년 시점에서는 역으로 2.2% 낮은 것으로 나타났다. 최종적으로 위험도는 침습적 치료군에서 7% 낮았다(HR 0.93, 95% CI 0.80-1.08, P=0.34).

주요 2차 종료점인 심혈관 사망 또는 심근경색증 발생 위험도 1차 종료점과 유사한 경향을 보였다. 6개월 시점 평가결과 침습적 치료군이 보존적 치료군보다 1.9% 발생 위험이 높았고, 4년 시점에서는 역으로 2.2% 낮았다. 보정한 위험도는 10% 낮은 것으로 나타났다(HR 0.90, 95% CI 0.77-1.06, P=0.21). 

심혈관 사망, 심근경색증, 불안정 협심증, 심부전, 심장발작 소생에 뇌졸중까지 포함한 임상적 종료점에 대한 순수 혜택(net clinical benefit)을 분석했을 때는 양군이 유사한 것으로 나타났다(HR 0.95, 95% CI 0.82-1.10, P=0.50). 

이와 함께 개별적 종료점을 분석한 결과 심혈관 사망 위험은 침습적 치료군이 13% 낮았고(HR 0.87, 95% CI 0.66-1.15, P=0.33), 모든 원인 사망 위험은 유사했다(HR 1.05, 0.83-1.32, P=0.67). 

심근경색증 위험은 침습적 치료군에서 낮은 경향을 보였다(HR 0.92, 0.76-1.11, P=0.38). 세부적으로 시술 관련 심근경색증(4a형 또는 5형) 발생률은 전반적으로 낮았지만 침습적 치료군에서 위험이 높았다(HR 2.98, 1.87-4.74, P<0.01). 자율적 심근경색증(1, 2, 4b, 4c형) 발생률은 시술 관련 심근경색증 보다 높았던 가운데 위험도는 침습적 치료군에서 낮았다(HR 0.67, 0.53-0.83, P<0.01). 

이외 불안정 협심증 입원, 심부전 입원, 심장발작 소생, 뇌졸중 발생률은 전반적으로 적었다. 그 중 심부전 입원, 뇌졸중 발생위험은 침습적 치료군에서 높았고, 불안정 협심증 입원 위험은 낮았다. 심장발작 소생 위험은 양군에서 차이가 없었다.  

연구를 발표한 미국 뉴욕대학 Judith S. Hockman 교수는 "ISCHEMIA 연구는 안정형 허혈성 심질환 환자를 대상으로 침습적 치료전략과 보존적 치료전략을 비교한 가장 큰 연구다"며 연구의 임상적 의미를 강조하는 한편 "전반적으로 침습적 치료군은 보존적 치료군과 비교했을 때 평균 3.3년간 1차 종료점, 주요 2차 종료점 위험을 낮춰주지 못하는 것으로 나타났다"고 정리했다. 

또 "연령, 성별, 인종, 지역, 심근경색증 병력, 심장 카테터 병력, PCI 또는 CABG 병력, 박출량, eGFR에 따른 치료전략에 대한 영향도 없었다"며 종료점에 대한 효과가 일관되게 나타났다는 점에도 무게를 뒀다. 

현장의 전문가들도 "ISCHEMIA 연구가 죽상동맥경화성 심혈관질환에 대한 새로운 이해의 방향을 제시해주고 있다"며 "심혈관사건 위험도가 높은 환자들에서 중재적 전략보다는 우선 생활습관개선을 포함한 적절한 약물요법을 고려해야 한다는 점을 보여주고 있다"는 의견을 개진했다. 

ISCHEMIA 연구는 만성 신장질환(CKD) 환자에 대한 분석을 별도로 제시했다는 측면에서도 주목받았다. 미국 뉴욕대학 Sripal Bangalore 교수는 ISCHEMIA 연구에 포함된 CKD 환자를 분석한 ISCHEMIA-CKD 연구를 발표했다. Bangalore 교수는 "안정형 허혈성 심질환 관련 임상시험에서 CKD 환자는 대부분 배제돼 왔다"며 이번 분석의 의의를 설명했다.

Bangalore 교수는 대표적으로 COURGE 연구(2007)에 추정사구체여과율(eGFR) 30ml/min/1.73㎡ 미만인 환자는 16명뿐이었고, BARI 2D 연구(2009)에서는 혈청 크레아티닌청소율이 2mg/dL 초과인 환자는 배제됐다고 설명했다. FAME 2 연구(2012)에서도 혈청 크레아티닌 청소율 2mg/dL 초과인 환자는 20명만 포함됐다. 

이에 이번 분석에서는 중증도 또는 중증 허혈증이 있으면서 eGFR 30min/mL/1.73㎡ 미만이거나 투석을 받는 환자 777명을 무작위로 침습적 치료군(388명)과 보존적 치료군(389명)으로 분류해 효과를 비교했다. 1차 종료점은 사망 또는 심근경색증 발생이었다. 평균 추적관찰기간은 침습적 치료군은 2.3년, 보존적 치료군은 2.5년이었다. 

CKD 환자군의 베이스라인 특징은 유사했다. 참가한 환자의 연령은 63세, 여성의 비율은 31%, 고혈압 동반율은 92% 이상, 당뇨병 동반율은 57% 전후, 심부전 병력은 17%였다. 좌심실박출량은 58%, 투석이 필요한 말기신장질환 비율은 53%, 투석 기간은 2.0년 이었다. 대부분은 혈액투석이었다(84%). 이와 함께 투석이 필요하지 않은 환자들 중 eGFR 15ml/min/1.73㎡ 미만인 비율은 14%, 15~30ml/min/1.73㎡인 환자는 86%였다. 

위험인자에 관련해 스타틴 복용률, 고용량 스타틴 복용률 등은 양군에서 큰 차이가 없었고, 위험인자 관리율도 연구종료 시점에 베이스라인 대비 전반적으로 개선된 것으로 나타났다.

결과적으로 CKD 대상 분석에서도 침습적 치료전략은 유의한 1차 종료점 위험 감소효과를 보이지 못했다. 4년 간 추적관찰한 결과 사망 또는 심근경색증의 통합 1차 종료점 발생률은 양군에서 유사했다(HR 1.01, 95% CI 0.79-1.29, P=0.95). 이와 함께 사망, 심근경색증, 불안정 협심증 또는 심부전으로 인한 입원, 심장발작 소상 등 주요 2차 종료점도 유사한 수준으로 나타났다(HR 1.01, 95% CI 0.79-1.29, P=0.93). 개별적으로 사망, 심혈관 사망 위험을 평가했을 때도 큰 차이는 없었다. 

단 심근경색증 발생위험은 침습적 치료군에서 조금 낮았다(HR 0.84, 95% CI 0.57-1.25, P=0.39). 시술 관련 심근경색증은 양군 모두 발생률이 낮았지만 침습적 치료군에서 위험도가 높았고(HR 2.03, 0.59-7.01, P=0.26), 자율적 심근경색증 발생위험은 침습적 치료군에서 낮았다(HR 0.72, 0.47-1.09, P=0.12). 이외 심부전 발생률은 침습적 치료군에서 높았고(HR 1.47, 0.69-3.12, P=0.31), 불안정 협심증은 양군 모두 발생률이 적었다(HR 0.15, 0.02-1.37, P=0.09).   

한편 뇌졸중 발생률은 보존적 치료군 대비 침습적 치료군에서 3배 이상 높았고(HR 3.76, 95% CI 1.52-9.32, P=0.004). 사망률 또는 새로운 투석 시행률은 48%(HR 1.48, 1.04-2.11, P=0.02), 새로운 투석 시행률은 47%(HR 1.47, 0.88-2.44, P=0.13) 더 높았다. 

이와 함께 베이스라인 허혈증 중증도에 따라 치료전략의 영향이 다르다는 점도 강조됐다. 중등도 허혈증 환자에서는 침습적 치료군의 사망 또는 심근경색증 위험이 보존적 치료군보다 30% 높았지만(HR 1.30, 0.94-1.79), 중증 허혈증 환자에서는 역으로 침습적 치료군의 위험이 30% 낮았다(HR 0.70, 0.46-1.05)(P=0.02).

추가적으로 사망, 심근경색증, 불안정 협심증 또는 심부전으로 인한 입원, 심장발작 소생 발생률도 허혈증 중등도 환자에서는 29% 높았지만(HR 1.29, 0.94-1.76) 허혈증 중증 환자에서는 역으로 위험도가 29% 낮았다(HR 0.71, 0.48-1.05)(P=0.02).