최근 2019 지질동맥경화학회에서는 'Atorvastatin의 국내 임상결과와 허혈성 뇌졸중에서의 역할'을 주제로 심포지엄이 개최됐다. 한림의대 김두만 교수가 좌장을, 고려의대 주형준 교수와 한양의대 고성호 교수가 차례로 강연하고 질의응답이 이어졌다. 본지에서는 이날의 강연 및 질의응답 내용을 요약·정리했다.




국내 이상지질혈증 환자를 대상으로 한
Atorvastatin 임상연구

국내 이상지질혈증 환자 수는 2016년 기준 약 1,000만 명에 이를 정도로 매우 많다. 치료받고 있는 이상지질혈증 환자 중 87.8%는 단일요법으로 스타틴을 투여받고 있다. 스타틴의 작용기전은 간에서의 콜레스테롤 합성을 억제하는 것으로, 특히 저밀도지단백콜레스테롤(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C) 수치와 심혈관사건 발생위험 간의 상관성이 매우 높아 이상지질혈증 치료에 있어 'LDL-C 수치는 낮을수록 좋다(the lower the better)'는 개념이 자리잡았다. 다수의 가이드라인에서도 이상지질혈증 치료 시 스타틴 투여의 중요성을 강조하고 있다.

2018 미국심장학회(American Heart Association, AHA) 가이드라인에서는 1) 현성(overt) 동맥경화성 심혈관질환(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)이 존재하는 환자, 2) 심각한 고콜레스테롤혈증 환자, 3) 당뇨를 동반하는 40~75세 환자에게 중강도 이상의 스타틴 요법을 시행할 것을 권고하고 있다.

특히, 임상적으로 진단된 ASCVD 환자에서는 2차 심혈관사건 위험을 줄이기 위해 고강도 스타틴 요법을 권고한다. 현재 고강도 스타틴으로 분류되는 약제는 atorvastatin과 rosuvastatin 두 가지이다. 스타틴에 의해 유발되는 가장 흔한 이상사례는 근육통(myalgia), 근염(myositis), 제2형 당뇨병의 신규 발생(new-onset diabetes mellitus)이다. 또한, 스타틴은 때때로 간기능검사 수치의 비정상적인 증가를 유발할 수 있다.

이 연구에서는 atorvastatin의 제네릭으로 현재 미국, 유럽, 한국에서 특허권을 보유 중인 종근당 '리피로우'의 국내 임상 연구 두 건에 대해 소개하고자 한다.
　
KoLipilou Study 
KoLipilou는 관상동맥심질환(coronary heart disease, CHD) 환자이거나 관상동맥심질환의 위험요소(CHD risk equivalent)를 가진 환자에서 리피로우(Lipilou) 20 mg과 오리지널약인 리피토(Lipitor) 20 mg의 효능 및 내약성을 비교하고자 했다. 일차평가변수(primary endoint)는 치료  8주 후 양 군 간 LDL-C의 기저값 대비 변화율이었다.

그 결과 LDL-C의 변화율은 리피로우군 41.1%, 리피토군 42.6%로 양 군 간 유의한 차이가 없었다. 이차평가변수인 기타 지질 수치의 감소 및 LDL-C 목표치 달성률에서도 양 군 간 유의한 차이는 없었다. 리피로우는 총 콜레스테롤(total cholesterol, TC) 및 중성지방(triglyceride, TG)을 포함한 기타 지질 변수 또한 기저치 대비 유의하게 개선시켰다. 총 부작용 발생률에 대한 양 군 간 유의한 차이는 나타나지 않았다. 

주된 이상사례는 골격근 관련 부작용으로, 4~5%의 발생률을 보였으며 양 군 간 유의한 차이는 없었다. 간독성 이상사례의 경우, 리피로우군의 2.5%, 리피토군의 0.9%에서 간기능검사 수치의 이상이 나타났다.  요컨대 본 연구를 통해 리피로우는 리피토와 비교했을 때 유사한 효능 및 내약성을 가지는 것이 입증됐다.

LAMP 
Lipilou sAfety study for korean dyslipideMia Patients, (LAMP)는 라벨공개(open-label), 실제 임상(real-world), 관찰 연구(observational study)로 20,000명 이상의 국내 이상지질혈증 환자를 모집해 리피로우(atorvastatin 10, 20, 40, 80 mg)의 안전성과 내약성을 평가했다. 환자의 평균 연령은 60세 이상이었고 평균 유병기간은 2.7년, 동반질환 보유 환자의 비율은 64.93%였으며 대표 동반질환은 고혈압과 당뇨였다.

안전성 분석 결과, 전체 이상사례(adverse event) 발생률은 1.95%였다. 특히 리피로우와 연관되는 약물이상반응(adverse drug reaction, ADR)의 발생률은 0.26%였다. 심각한 이상사례(serious adverse event, SAE)의 발생 건수는 42건이었다. 단, SAE의 경우 심혈관계 위험인자, 동반질환 등의 환자 기저 요인에 의한 결과일 것으로 생각된다.  

한편 심각한 약물이상반응(serious adverse drug reaction, SADR)은 발견되지 않았다. 가장 흔한 이상사례는 어지럼증(dizziness), 두통(headache)을 비롯한 신경계 질환이었다. 사후 분석 결과에 따르면 65세 이상의 고령일수록, 동반질환 및 병용약제가 존재하는 경우일수록, 초치료 환자일수록, 투여용량이 높을수록 이상사례 발생률이 높았다.

효능평가변수 분석 결과, 리피로우의 투여는 총 콜레스테롤, LDL-C, 중성지방을 유의하게 감소시켰다. 특히, atorvastatin의 투여는 초치료 환자 및 기존 투여력이 있는 환자에서 공히 용량에 비례해 지질 프로파일을 개선했다. 리피로우의 LDL-C 목표치 달성률은 초고위험군 환자에서 40.29%, 고위험군 환자에서 75.16%였다. Atorvastatin 10, 20, 40, 80 mg 전 용량에서 목표 LDL-C 달성률은 70% 전후로 나타났다<표 1>.

또한, 리피로우는 당뇨 환자에서도 유의한 지질 프로파일 개선 효과를 보였으며, 중강도 스타틴인 pitavastatin, pravastatin 투여력이 있는 환자에서도 더 우월한 효과를 보였다. 요컨대 본 LAMP 연구를 통해 리피로우의 안전성 프로파일을 확인했으며 중강도 스타틴 대비 지질 프로파일 개선에서 더 효과적인 이상지질혈증 약제인 것이 밝혀졌다.

 Q&A 
Q: LAMP 연구의 하위집단분석 결과 초고위험군(very high-risk) 환자에서 리피로우의 목표 LDL-C 달성률은 약 40%로, 고위험군(high-risk)에서의 75%에 비해 더 낮은데 본 연구에서 특징적으로 나타난 결과인가요?

A: 일반적인 결과입니다. 다른 연구에서도 위험도가 높을수록 목표 달성률이 상대적으로 낮게 나타납니다. 목표 달성률의 차이는 각 위험군에 따른 목표치의 차이에 유래할 것이라고 생각합니다. 본 연구에서는 초고위험군의 LDL-C 목표치를 < 70 mg/dL로, 고위험군의 LDL-C 목표치를 <100 mg/dL로 설정해 분석했습니다.


허혈성 뇌졸중과 Atorvastatin

허혈성 뇌졸중(ischemic stroke)은 장기적인 중증 장애를 유발하는 주된 요인이자 국내 전체사망원인 2위를 차지하는 질환이다. 허혈성 뇌졸중의 병리학적 기전은 혈관 폐색에서 시작해 갑작스런 뇌혈류량 감소 및 산소와 포도당 공급 차단, 이에 따른 정상적인 세포 대사 및 에너지 생산 경로의 저해, 세포막 변형 등 일련의 과정을 거친다. 그 결과 뇌조직에서는 괴사(necrosis), 세포자멸사(apoptosis), 염증 등이 발생한다.

혈중 지질과 뇌졸중 간의 상관 관계는 다수의 연구에서 보고된 바 있다. 역학 연구에 따르면 혈중 총 콜레스테롤, LDL-C 및 중성지방의 상승은 허혈성 뇌졸중의 발생 위험 증가와 연관성을 가지는 것으로 알려져 있다. 대규모 스타틴 임상 연구들을 종합한 메타분석 결과, LDL-C 수치의 감소는 뇌졸중의 발생률 감소에 기여하는 것으로 나타났다.

Stroke Prevention by Aggresive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL)은 LDL-C의 감소와 뇌졸중의 이차예방 간의 관계를 정립한 중요한 연구이다. 대상자는 뇌졸중 또는 일과성 허혈발작(transient ischemic attack, TIA) 병력이 있고, 관상동맥심질환 병력은 없으며 LDL-C 범위는 100~190 mg/dL인 환자로 모집했고 이들을 위약 또는 atorvastatin 80 mg을 복용하도록 무작위 배정했다. 일차평가변수는 치명적(fatal) 또는 비치명적(nonfatal) 뇌졸중 사건이 처음 발생하기까지의 시간이었다. 연구기간 동안 LDL-C 수치가 위약군 대비 atorvastatin 투여군에서 낮게 유지됐다. 6년의 추적관찰 결과, atorvastatin 투여는 위약 대비 치명적 또는 비치명적 뇌졸중 사건의 발생 위험을 16% 감소시켰고, 주요 관상동맥사건(major coronary event)의 발생 위험을 35% 감소시켰다.

상기 연구결과에 기반해 뇌졸중 환자에서 예방요법으로 스타틴의 사용이 강력히 권고된다. 2010년 미국심장학회 가이드라인에 따르면, 동맥경화 소견을 보이며 LDL-C 수치 100 mg/dL 이상이고 관상동맥심질환 병력이 없는 허혈성 뇌졸중 또는 TIA 환자에서 뇌졸중 및 심혈관계사건의 발생 위험을 줄이기 위해 강력한 지질강하효과를 보이는 스타틴 요법이 권고된다(권고수준 Class I, LOE B). 또한 관상동맥심질환 병력이 없는 동맥경화성 허혈성 뇌졸중 또는 TIA 환자에서, 최대의 치료유익을 위해서는 LDL-C 목표 수치를 기준치 대비 최소 50% 감소 또는 70 mg/dL 미만으로 설정하는 것이 타당하다(권고수준 IIa, LOE B).

다수의 연구결과에 따르면 스타틴은 LDL-C 강하 효과 외에도 뇌졸중에 유익한 다양한 효과를 가진다. 스타틴은 죽상경화반(plaque) 안정화, 내피세포 기능 개선, 출혈 스트레스 감소, 혈소판 응집 감소, 혈전 생성 감소, 섬유소 용해 상태 촉진 등의 효과를 가진다. 또한 혈압을 낮추고 심근경색의 발생률을 낮춘다. 특히, 신경보호의 관점에서는 일산화질소(NO) 생성을 촉진하고, 뇌혈류(cerebral blood flow)를 개선하며, 경색의 크기를 줄이는 데 기여하는 것으로 알려져 있다<그림 1>.

기존 연구결과에 따르면 atorvastatin 요법은 뇌경색 이후 회복을 개선하는 데 효과를 보였으나, atorvastatin이 뇌경색 및 산소-포도당 결핍(oxygen-glucose deprivation, OGD)으로 인해 손상된 신경줄기세포에 미치는 영향에 대해서는 아직 정립된 바가 없다. OGD가 나타나면 신경줄기세포의 특성이 변하고 뇌경색 이후의 회복에 기여가 어렵게 된다. 이에 본 연구진은 atorvastatin과 신경줄기세포 간의 관계에 주목했다.

연구 결과, 신경줄기세포의 생존능은 OGD가 가해지는 시간에 비례해 감소하나, atorvastatin은 1 μM 농도까지 신경줄기세포의 생존능에 영향을 미치지 않았다. 8시간 OGD 노출 시 세포자멸사는 증가됐으나, atorvastatin 첨가 시 약 1 μM까지 농도비례적으로 세포자멸사의 감소가 나타났다. 신경줄기세포의 증식(proliferation) 및 이동능(migration capacity)은 8시간 OGD 노출에 의해 감소됐으나, atorvastatin 첨가 시 다시 회복되는 양상을 보였다. 분화 양상에 있어, 8시간 OGD 노출은 신경줄기세포가 신경세포보다는 신경아교세포(glia)로 분화되는 것을 촉진하는 반면, atorvastatin 첨가 시 신경세포로의 분화는 증가했다. 

또한, 8시간 OGD 노출 결과 세포의 생존 및 증식과 관련된 다양한 신호전달 단백질의 발현은 감소돼 있고, 사멸과 관련된 신호전달 단백질의 발현은 증가돼 있는 것으로 나타났다. Atorvastatin 첨가 시 이러한 세포내 신호전달 단백질의 발현 양상이 뒤바꼈다. 이처럼 atorvastatin이 신경줄기세포에 미치는 효과는 PI3K 저해제인 LY294002 또는 ERK 저해제인 FR180204 처리 시 완전히 억제됐다. 이를 통해 atorvastatin의 영향은 PI3K 및 ERK 신호전달경로 의존적인 것으로 밝혀졌다.

요컨대 신경줄기세포에서 OGD는 생존 감소, 증식 감소, 이동능 감소, 비정상적인 분화를 유발하나 atorvastatin은 이러한 모든 변화를 복원할 수 있었다. 또한, atorvastatin에 의해 촉진되는 해당 효과는 PI3K 및 ERK 신호전달경로에 의해 매개되는 것이 확인됐다.

결론적으로 뇌경색 직후 atorvastatin 투여는 신경줄기세포의 생존, 증식, 이동, 분화 양상을 복원시키며 이를 통해 소생된 신경줄기세포는 뇌의 재생에 기여할 수 있다. 따라서 뇌경색과 이상지질혈증을 동반하는 환자 치료 시 atorvastatin은 이상적인 선택지가 될 것으로 기대된다.

 Q&A 
Q: Atorvastatin의 세포보호효과(cytoprotective effect)가 간세포, 심근세포 등을 비롯한 다양한 종류의 세포에서도 적용될까요?

A: Atorvastatin의 종합적인 효과 자체는 여러 세포에 일반적으로 적용되는 것으로 알려져 있지만, 본 연구에서 밝힌 신경보호효과의 경우 신경줄기세포에 제한해 확인했기 때문에, 확실히 언급하기 어렵습니다. 

정리·메디칼라이터부