국내 빅데이터 연구로 NOAC 의문점 풀릴까?
국내 빅데이터 연구로 NOAC 의문점 풀릴까?
  • 주윤지 기자
  • 승인 2019.10.23 06:26
  • 댓글 0
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국내 연구진, 건강보험심사평가원-국민건강보험공단 데이터 기반 연구 발표
NOAC, 승모판막 협착증 동반한 심방세동 환자에도 '효과적'
저체중인 심방세동 환자도 NOAC 사용 'OK'

[메디칼업저버 주윤지 기자] 승모판막 협착증을 동반하거나 저체중인 심방세동 환자에 비-비타민 K 길항제 경구용 항응고제(NOAC) 사용을 검토한 국내 빅데이터 기반 연구들이 대한심장학회 제63차 추계학술대회에서 주목받았다.

(왼쪽부터) 의정부성모병원 김주연 교수, 서울대병원 최의근 교수, 서울대병원 이소령 교수, 고대병원 최종일 교수는 대한심장학회 제63차 추계학술대회(KSC 2019)에서 NOAC 연구에 대해 발표했다. ⓒ메디칼업저버 김민수 기자
(왼쪽부터) 의정부성모병원 김주연 교수, 서울대병원 최의근 교수, 서울대병원 이소령 교수, 고대병원 최종일 교수는 대한심장학회 제63차 추계학술대회(KSC 2019)에서 NOAC 연구에 대해 발표했다. ⓒ메디칼업저버 김민수 기자

NOAC은 비판막성 심방세동 환자 또는 정맥혈전색전증(VTE)의 치료 및 예방에 사용되는 약물로 다이이찌산쿄의 릭시아나(에독사반), 바이엘의 자렐토(리바록사반), BMS의 엘리퀴스(아픽사반), 베링거인겔하임의 프라닥사(다비가트란) 등이다. 

이날 의정부성모병원 김주연 교수(순환기내과)는 승모판막 협착증을 동반한 심방세동에 NOAC 사용을 검토한 연구를, 서울대병원 이소령 교수((순환기내과)는 저체중인 심방세동에 NOAC 사용을 검토한 연구를 발표했다.

이어 서울대병원 최의근 교수(순환기내과)는 승모판막 협착증을 동반한 심방세동과 NOAC 사용 연구에 대해 평가를 했으며, 고대병원 최종일 교수(순환기내과)는 저체중인 심방세동에 NOAC 사용 연구를 비평했다. 

NOAC, 승모판막 협착증에 '효과적'

승모판막 협착증은 좌심방과 좌심실 사이에 있는 승모판막이 잘 열리지 않고 좁아지는 질환이다. 

심방세동은 혈전색전증 위험을 높이는 질환인데, NOAC은 비판만성 심방세동을 앓고 있는 환자의 혈전색전증 사건을 예방하는 데 효과적인 것으로 알려졌다.

또 한국인 승모판막 협착증을 동반한 심방세동 환자에게 유일하게 허용된 항응고제는 와파린이지만, 리월월드 데이터에 따르면 와파린 치료의 질은 "부적절"한 것으로 나타났다.

하지만 인공심장판막을 삽입한 환자 혹은 중등도·중증 승모판막 협착증을 앓은 환자는 대부분의 임상3상 NOAC 연구에서 제외됐으며, 미국 또는 유럽 NOAC 가이드라인에서 이런 환자들에게 NOAC 사용은 금기(contraindication) 지정됐다.

이런 금기 사항 때문에 승모판막 협착증을 동반한 심방세동 환자는 많은 NOAC 임상시험에서 제외됐으며, 이 환자군에 대한 근거는 부족한 상황이다. 

의정부성모병원 김주연 교수팀은 승모판막 협착증을 동반한 심방세동 환자에서 NOAC의 효과성·안전성을 검토하기 위해 연구를 했다. 

의정부성모병원 김주연 교수(순환기내과)는 승모판막 협착증을 동반한 심방세동 환자에서 NOAC의 효과성·안전성을 검토한 연구결과를 대한심장학회 제63차 추계학술대회에서 발표했다. ⓒ메디칼업저버 김민수 기자
의정부성모병원 김주연 교수(순환기내과)는 승모판막 협착증을 동반한 심방세동 환자에서 NOAC의 효과성·안전성을 검토한 연구결과를 대한심장학회 제63차 추계학술대회에서 발표했다. ⓒ메디칼업저버 김민수 기자

연구진은 건강보험심사평가원에 등록된 데이터베이스를 검토해 승모판막 수술을 받은 환자는 분석에서 제외한 후 NOAC을 복용한 1115명(NOAC군)과 와파린을 복용한 1115명(와파린군)의 승모판막 협착증을 동반한 심방세동 환자를 비교·분석했다. 

NOAC은 승모판막 협착증 환자에 금지된 것에 불구하고 이 연구에서 포함된 환자가 NOAC을 복용한 이유에 대해 김 교수는 ▲와파린 복용이 혈전색전증 및 출혈 사건 발생 ▲승모판막 협착증 진단 전 오프라벨(off-label) NOAC 처방 ▲경증 승모판막 협착증 진단인 3가지 이유를 설명했다. 

이어 두 그룹 간 베이스라인 특징 차이는 없었다. 평균 나이는 69.7세였고 682명(30.6%)이 남성이었다. 평균 CHA₂DS₂-VASc 점수는 5.2점이었다.

총 2230명을 포함한 이 연구에서 1차 종료점은 허혈성 뇌졸중 또는 전신색전증으로, 안전성 종료점은 두개내출혈, 모든 원인 사망으로 정의했다.

그 결과, 허혈성 뇌졸중 또는 전신색전증은 와파린군보다 NOAC군에서 유의미하게 낮았다. 

또 두개내출혈은 두 그룹 간 유의미한 차이가 없었고, 모든 원인 사망은 NOAC군에서 유의미하게 더 낮았다.

하지만 이번 연구는 제한점이 있다고 김 교수가 설명했다. 김 교수는 이번 연구가 ▲건강보험심사평가원 데이터를 활용한 후향적 관찰 연구였으며 ▲INR(International Normalized Ratio)과 TTR(Time In Therapeutic Range) 대한 정보는 모든 사례에 없었고 ▲승모판막 수술을 받은 환자는 제외했기 때문에 중증 승모판막 협착증을 앓은 환자는 제외돼 과도한 결과로 나타났을 점을 언급했다. 

김 교수는 "NOAC은 와파린보다 낮은 혈전색전증과 연관됐으며, 허혈성 뇌졸중을 예방하는 데 와파린만큼 효과적이었다"면서 "이 연구는 승모판막 협착증을 동반한 심방세동 환자에서 NOAC의 효과성을 검토한 첫 연구다"고 밝혔다.

이어 김 교수는 "이런 결과를 입증하기 위해 전향적, 무작위, 대규모 연구가 필요하다"면서 "따라서 중등도·중증 승모판막 협착증을 동반한 심방세동 환자에 NOAC의 우월성을 평가하는 임상시험은 정당화하다"고 덧붙였다.

아울러 서울대병원 최의근 교수는 이번 연구는 승모판막 협착증을 동반한 심방세동 환자에서 NOAC 사용에 둘러싼 지식 격차(knowledge gap)를 해결한 최초 연구라고 언급하면서 연구의 장단점을 비평했다.

서울대병원 최의근 교수(순환기내과)는 대한심장학회 제63차 추계학술대회에서 연구를 비평했다. ⓒ메디칼업저버 김민수 기자
서울대병원 최의근 교수(순환기내과)는 대한심장학회 제63차 추계학술대회에서 연구를 비평했다. ⓒ메디칼업저버 김민수 기자

최 교수는 "이번 연구는 2230명을 포함해 승모판막 협착증을 동반한 심방세동 환자에 대한 가장 큰 연구이면서 인구 기반 전국 코호트 연구로서 표본의 편중(selection bias)을 감소시켰다"고 밝혔다.

최 교수는 연구의 제한점으로 ▲관찰 연구의 후향적 분석으로 환자 질환에 대한 심각도를 알 수 없고 와파린 관리의 질도 알 수 없으며 ▲환자 인구에서 오프라벨 NOAC 처방 이유가 불명확한 점과 ▲위험 비율(HR)이 지나치게 긍정적으로 나타났을 수 있다는 점을 설명했다.

최 교수는 "이번 연구에서 NOAC을 복용한 승모판막 협착증 환자의 허혈성 뇌졸중은 72% 감소하고 혈전색전증은 59% 감소했는데, 이는 과도하게 낙관적일 수 있다"고 지적했다.

따라서 추후 연구는 전 세계의 승모판막 협착증을 동반한 심방세동 환자를 포함한 대규모 무작위 임상시험이 필요하다고 최 교수가 제안했다.

저체중 심방세동 환자도 NOAC 사용 'OK'

저체중은 노쇠(frailty)의 한 요소이면서 동양인 환자에서 흔하게 찾을 수 있다. 하지만 60kg 미만인 저체중인 심방세동 환자에 대한 증거는 부족한 상황이다.

지금까지 진행된 핵심 NOAC 연구들에서 저체중인 환자는 소수였으며 대부분의 환자는 체질량지수(BMI)가 정상 혹은 과체중이었다. 

서울대병원 이소령 교수팀은 저체중인 심방세동 환자에서 NOAC의 효과성·안전성을 검토하기 위해 2014년부터 2016년까지 국민건강보험 및 건강검진에 기록된 데이터를 활용해 약 2만 1000명의 저체중인 심방세동 환자를 포함했다. 

서울대병원 이소령 교수(순환기내과)는 저체중인 심방세동 환자에서 NOAC의 효과성·안전성을 검토한 연구결과를 발표했다. ⓒ메디칼업저버 김민수 기자
서울대병원 이소령 교수(순환기내과)는 저체중인 심방세동 환자에서 NOAC의 효과성·안전성을 검토한 연구결과를 발표했다. ⓒ메디칼업저버 김민수 기자

이 연구에서 저체중은 60kg 미만, 극저체중을 50kg 미만으로 정의했다. 가이드라인에 따르면 저체중인 심방세동 환자에서 아픽사반 및 에독사반 복용량을 감소해야 한다. 

연구팀은 2만 1000명의 환자를 NOAC을 처방받은 1만 4013명(NOAC군), 와파린을 처방받은 7576명(와파린군)으로 나눴다. 환자의 평균 나이는 73세 평균 CHA₂DS₂-VASc 점수는 4점이었다. 두 그룹에서, 28%는 50kg 미만이었으며, NOAC군의 60%는 감소한 NOAC 복용량을 처방받았다. 
 
NOAC의 안전성·효과성을 검토하기 위해 ▲허혈성 뇌졸중 ▲두개내출혈 ▲주요 출혈로 인한 입원 ▲위장관 출혈로 인한 입원 ▲모든 원인 사망 ▲복합 결과(composite outcome)인 6개의 임상적 결과를 평가했다. 

그 결과, 저체중인 심방세동 환자에서 NOAC은 와파린보다 6가지 임상적 결과에서 유의미한 감소율을 보였다. 특히 허혈성 뇌졸중 위험은 41% 감소했으며, 주요 출혈 위험은 30% 감소했다. 또 모든 원인 사망률도 더 낮았고, 임상적 혜택은 개선됐다. 

극저체중군에서는 NOAC 사용은 와파린보다 위장관 출혈로 인한 입원율을 제외하고 5가지 임상적 결과에서 유의미한 감소율을 보였다. 전반적으로 극저체중 환자는 저체중 환자보다 뇌졸중 및 출혈 발생률이 높았다.  

하위 분석하기 위해 연구진은 NOAC 복용량의 라벨 준수(label adherance)로 분류됐다. 그 결과, 65%는 라벨 용량(on-label) NOAC을 처방받았고, 31%는 오프라벨 저용량 NOAC 처방, 4%는 오프라벨 과용량 NOAC 처방받았다.

그 결과, 라벨 용량 NOAC 처방받은 환자는 와파린군보다 지속적으로 1차 종료점 사건 발생률이 낮았다. 오프라벨로 과용량 NOAC을 처방받은 환자는 와파린군 및 라벨 용량 NOAC 처방받은 환자보다 허혈성 뇌졸중, 출혈, 모든 원인 사망 및 복합 결과 달성률이 더 높았다. 

결과에 대해 이 교수는 "저체중인 심방세동에서 NOAC 사용은 허혈성 뇌졸중, 두개내출혈, 주요 출혈로 인한 입원, 위장관 출혈로 인한 입원, 모든 원인 사망 및 복합 결과의 감소와 관련된 것을 발견했다"면서 "극저체중 환자에게서도 위장관 출혈로 인한 입원을 제외하고 일관된 결과가 관찰됐다"고 밝혔다.

또 이 교수는 "다변수 조정 후, 라벨 용량 NOAC은 와파린보다 더 나은 임상결과를 나타냈다"면서 "세 가지 그룹 중 라벨 용량 NOAC은 와파린과 비교했을 때 최대 위험 감소와 연관됐으며, 이 결과는 저체중인 심방세동 환자에게서도 일관됐다"고 덧붙였다.

고대병원 최종일 교수는 이번 연구의 장단점을 설명하면서 "저체중인 심방세동 환자에 대한 최근의 연구에 따르면 NOAC은 와파린보다 더 많은 출혈 사건과 사망률과 관련될 수 있다고 경고했지만 이번 연구는 이런 두려움을 없앤다"고 밝혔다. 

고대병원 최종일 교수(순환기내과)는 대한심장학회 제63차 추계학술대회에서 연구를 비평했다. ⓒ메디칼업저버 김민수 기자
고대병원 최종일 교수(순환기내과)는 대한심장학회 제63차 추계학술대회에서 연구를 비평했다. ⓒ메디칼업저버 김민수 기자

최종일 교수는 "이번 결과는 저체중 및 극저체중인 심방세동 환자의 뇌졸중 예방에 NOAC의 효과성을 입증했다"면서 "허혈성 사건 및 출혈, 모든 원인으로 의한 사망률도 와파린보다 NOAC이 유의미하게 낮췄다"고 덧붙였다.

강점으로 최종일 교수는 이번 연구가 ▲대규모이면서 ▲신뢰할 수 있는 건강보험심사평가원 데이터를 활용한 점을 꼽았다. 

제한점으로는 ▲건강보험심사평가원 레지스티(registry) 데이터를 활용했고 ▲INR 및 TTR의 언급이 없었으며 ▲환자의 43%는 리바록사반, 26%는 다비가트란, 24%는 아픽사반, 8%만 에독사반을 처방받아 NOAC이 공평하게 배분 않았다는 점과 ▲감소한 복용량을 처방받은 환자(62%)가 많았다는 점을 설명했다.

따라서 최종일 교수는 "이번 연구는 서양 인구에 해당하지 않을 수 있기 때문에 미국과 영국에서도 동일한 연구가 필요하다"면서 "또 과체중 및 고도비만을 동반한 심방세동 환자의 데이터는 부족한 상태로 추가 연구가 필요하다"고 밝혔다.


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