비만치료제 개발과 Lorcaserin의 항비만, 항당뇨효과
비만치료제 개발과 Lorcaserin의 항비만, 항당뇨효과
  • 메디칼라이터 메디컬라이터부
  • 승인 2019.10.07 11:09
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<왼쪽부터>
좌장 김경수 가톨릭의대 교수 / 서울성모병원 가정의학과
좌장 Kuo-Chin Huang National Taiwan University, Taiwan 교수
좌장 이덕철 연세의대 교수 / 연세대세브란스병원 가정의학과
연자 Bruce H. Francis Ben Gurion University, Israel 교수

최근 개최된 ICOMES & AOCO 2019에서는 '비만치료제 개발과 Lorcaserin의 항비만, 항당뇨효과'를 주제로 심포지엄이 개최됐다. 첫 번째 세션에서는 가톨릭의대 김경수 교수와 국립대만대학교 Kuo-Chin  Huang 교수가 좌장을 맡았고 두 번째 세션은 연세의대 이덕철 교수가 좌장을 맡은 가운데 Ben Gurion University의 Bruce H. Francis 교수가 연달아 강연 후 세션별 질의응답이 이어졌다. 본지에서는 이날의 강연 및 질의응답 내용을 요약·정리했다.
 

The ABC's of serotonin agonism
and the development of a safe anorexigenic agent
지난 수십 년간 여러 체중 감소 약물이 개발되었으나, 대부분 심장 독성으로 인해 시장에서 퇴출됐고 약물 오남용이나 정신의학적 합병증으로 퇴출된 약물도 있었다. 1997년 N Engl J Med.에 게재된 증례 보고 논문에서는 심장 증상으로 내원한 24명의 환자가 체중 감소 약물(fenfluramine과 phentermine)을 평균 12.3개월간 복용한 것으로 나타났고 이들의 심장초음파검사 결과 대동맥판 역류와 승모판 역류가 발생한 것으로 관찰되었다(N Engl J Med. 1997;337:581-8). 이로 인해 시장에서 해당 약물이 퇴출됐고, 이후 FDA는 체중 감소 약물 개발 시 심혈관계 영향에 대한 연구를 포함하도록 하는 지침을 만들었다.

Lorcaserin의 작용 기전은 5-HT2C 수용체의 효현(agonism)에 기인한다. 뇌하수체에서는 멜라닌세포 자극 호르몬의 전구체인 POMC (pro-opiomelanocortin) 신경세포의 활성을 증가시키는데, 이 멜라닌세포 자극 호르몬은 멜라노코르틴-4 수용체(melanocortin-4 receptor, MC4R) 효현제로 작용할 뿐 아니라 NPY 신경세포의 활성은 저하시킨다(Drugs. 2007;67:27-55). 5-HT2B 수용체는 심장 판막 질환의 발병에 관여하는데, lorcaserin은 fenfluramine, dexfenfluramine과 같은 광범위한 5-HT 효현제와 달리 5-HT2C 수용체에 선택적으로 높은 친화도를 보인다. 

Lorcaserin 임상시험은 2019년 1월 기준으로, 건강한 정상인 2,620명(미국의 경우, 건강한 정상인이 대부분 비만, 1건의 연구는 한국인 환자 73명을 대상으로 함)을 대상으로 한 22건의 1상 임상시험, 총 9,275명을 대상으로 한 2상 및 3상 임상시험(총 5,400명이 lorcaserin에 노출), 12,316명의 환자를 대상으로 완료되거나 진행 중인 3b/4상 연구와 4상 연구로 구성돼 있다.

Lorcaserin의 3상 임상시험은 2년간 진행된 1상 임상시험인 Behavioral Modification and Lorcaserin for Overweight and Obesity Management (BLOOM) 연구, 1년간 진행된 2상 임상시험 Behavioral Modification and Lorcaserin Second Study for Obesity Management (BLOSSOM) 연구, 1년간 진행된 3상 임상시험인 BLOOM-DM 연구로 구성된다. 이 연구들은 총 약 7,000여명의 환자를 대상으로 했으며 이 결과를 기반으로 2012년 미국 FDA의 승인을 받았다. 1차평가변수는 BLOOM, BLOSSOM 그리고 BLOOM-DM 연구의 체중 감량 정도였고 BLOOM 연구를 통해 104주 차의 체중 감량 유지 정도도 평가됐다. 2차평가변수는 안전성과 심장판막역류 또는 폐동맥 고혈압을 포함했다.

BLOOM + BLOSSOM 연구에서 lorcaserin 투여군은 첫 1년간 위약군 대비 47.1%의 환자에서 체중이 감량된 것으로 나타났다. BLOOM 연구에서 2년차에 환자들을 다시 위약 또는 lorcarserin 투여군으로 무작위배정한 결과, lorcaserin 투여군은 위약군 대비 2년차에 유의미한 체중 감량을 유지하는 것으로 나타났다. 

BLOOM-DM은 당뇨가 있는 환자를 특정해 진행한 연구로, 양 군의 HbA1c 수치는 8.1%였고 공복 혈당은 160 mg/dL, 항당뇨약제 복용도 양 군에 고르게 분포되었으며 환자들은 고혈압을 앓고 있지는 않았다. BLOOM-DM 연구 결과, HbA1c 수치는 0.9% 유의미하게 감소했고 혈당 또한 감소했다. 또한, 평균 4.5%의 체중 감소가 관찰됐는데 이는 통계적으로 아주 유의미한 수치이다(Obesity. 2012;20:1426-36).

Cardiovascular And Metabolic Effects of Lorcaserin In Overweight And Obese Patients (CAMELLIA) 연구는 체중 감소 약물의 장기간 심혈관계 안전성을 평가하는 미국 FDA의 시판 후 요구사항을 성공적으로 만족시킨 최초의 연구로, 비만 관련 연구 중 심장판막질환에 대한 가장 대규모의 연구이기도 하다. 비만이거나 과체중이면서 심혈관계 질환이 있거나 그 위험인자가 있는 12,000명의 환자를 lorcaserin 투여군과 위약군으로 1:1 이중맹검, 무작위배정해, 주요심혈관계사건(major cardiovascular adverse events, MACE) 발생을 1차평가변수로 평가했으며 새로운 당뇨의 발병 유무도 관찰했다.

CAMELLIA 연구 대상자 중 30% 조금 넘는 환자들이 전당뇨 단계에 있었고, 당뇨를 앓고 있는 환자나 다수의 심혈관계 위험인자를 갖고 있는 환자들도 있었다. 이미 심혈관계질환을 앓고 있는 환자들의 대부분은 관상동맥질환 환자였으나, 말초동맥질환이나 뇌혈관질환을 앓는 환자들도 일부 있었다. 

MACE 관련 1차평가변수는 위약군과 통계적으로 유의한 차이를 보이지는 않아 비열등함을 입증했다. 또한, lorcaserin은 이미 기저에 심장판막질환을 갖고 있는 환자군이나 그렇지 않은 환자군에서 내성이나 질환의 악화가 나타나지 않아 심장판막질환에 어떤 주요한 영향도 미치지 않음을 증명했다.

당뇨가 있는 환자, 전당뇨인 환자, 정상 혈당인 환자 모두에서 유의한 체중 감량이 관찰됐으며, 당뇨 환자와 전당뇨 환자에서 유의미한 HbA1c 변화도 관찰됐다. Lorcaserin은 전당뇨 환자에서 통계적으로 유의하게 당뇨 발병을 예방하는 것으로 나타났으며, 최근 Circulation에 게재된 연구 결과에 따르면 신장 관련 결과도 유의미하게 개선시켰다(Circulation. 2019;139:366-75). 이 데이터에 기반해 FDA와 심혈관계 안전성에 대한 내용을 허가사항에 포함하는 것을 논의 중에 있다.
 

Does Lorcaserin have an independent antiglycemic effect
beyond weight loss?

Randomized placebo-controlled clinical trial of lorcaserin for weight loss in type 2 diabetes mellitus (BLOOM-DM)에 따르면, modified intent to treat (MITT)군과 completer군 모두에서 lorcaserin 10 mg 1일 2회 투여 환자 및 1일 1회 투여 환자 모두 위약군 대비 유의한 체중 감소를 나타냈다. 같은 연구에서 시간에 따른 HbA1c와 공복혈당의 변화를 분석한 결과, 장기적으로는 HbA1c 감소, 단기적으로는 공복혈당 감소의 혈당 강하 효과가 체중 감소 효과와 별개로 나타났다(Obesity (Silver Spring). 2012;20:1426-36). BLOOM과 BLOSSOM 연구의 post-hoc 분석에 따르면, lorcaserin은 제2형당뇨가 있는 환자에서 체중 감소와 별개로 공복혈당 및 HbA1c을 감소시키는 효과를 나타냈다.

BLOOM과 BLOSSOM 연구의 통합 분석은 다수의 전당뇨 환자를 포함하는데, 52주차의 HbA1c와 공복혈당은 MITT 환자군과 52주차에 반응을 보인 환자군 모두에서 유의하게 감소하는 것으로 나타났다. 52주차에 미국당뇨학회 정의에 따라 HbA1c 기준으로 전당뇨에서 2형당뇨로 진행한 환자들의 비율을 분석한 결과, MITT군과 52주차에 반응을 보인 환자군 모두에서 lorcaserin을 투여한 경우 전당뇨에서 당뇨로의 진행이 감소한 것으로 나타났다. 또한, lorcaserin은 위약군 대비 MITT군과 52주차 반응군 모두에서 전당뇨 상태를 정상혈당 상태로 유의하게 바꿔놓는 것으로 나타났다(Postgrad Med. 2016;128:364-70).

시간에 따른 체중과 혈당 변화를 보면, 최대치의 체중 감소는 12주와 24주 사이에 나타났으며 연구 기간 동안 안정적으로 유지됐다. Lorcaserin은 투여 1주 이내에 공복혈당 감소 효과를 나타냈고 2주차에 최대치의 혈당 감소를 나타냈으며, 이는 식이요법과 운동에 의한 위약군의 체중 감량 최대치보다 매우 앞선 시점에 나타났다. 즉, 체중 감소와는 별개의 혈당 강하 효과를 제시했다.

비만과 체중 감소 관련 연구의 대가인 Lora Heisler 박사는 시상하부 궁상핵(arcuate nucleus)의 POMC 분비가 체중 감소와 연관되며, d-fenfluramine, mCPP와 같은 5-HT 효현제가 용량 의존적으로 시상하부의 궁상핵을 활성화시킨다는 것을 동물실험을 통해 밝혀냈다(Science. 2002;297:609-11). 이를 통해 뇌에서 5-HT2C 수용체가 POMC와 함께 발현되며, 5-HT2C 수용체의 효현제의 작용에 멜라노코르틴-4 수용체가 필요하다는 동물 모델이 제안됐다. 
 

POMC 유전자 돌연변이 쥐에 대한 연구를 통해서 lorcaserin의 혈당 강하 및 인슐린 저항성 개선 효과에 POMC peptide가 필요하다는 것이 밝혀졌으며, 음식 섭취 억제와 혈당 조절에 필요한 lorcaserin의 용량이 다르다는 점에서 이 두 가지 작용이 다른 신경회로를 통해 일어나는 것으로 추측된다<그림 1>

또한, lorcaserin은 동물 클램프 실험을 통해 간에서 일어나는 당 생성 또한 감소시키는 것으로 나타났다<그림 2>(Mol Metab. 2017;6:1092-102). 이 연구에서 lorcaserin은 생리식염수군 대비 glucose utilization 및 간의 당 생성을 감소시키는 것으로 나타나 5-HT2C 효현제의 다각적인 항비만 기전을 보여주었다. 
 

여러 동물 실험을 통해 5-HT 수용체가 멜라노코르틴-4 수용체의 활성화를 야기해 음식 섭취량을 줄이고 이는 체중 감소로 이어지는 것이 밝혀졌다. Lorcaserin을 비롯한 5-HT 수용체 효현제는 멜라노코르틴 회로망을 통해 비만을 개선한다. 해당 유전자 제거(knock-out) 동물 모델을 통해 입증 됐듯이 멜라노코르틴-4 수용체는 5-HT2C 수용체의 효현제가 음식 섭취를 억제하는 데 필요하다. 

추후 연구를 통해 Lorcaserin을 비롯한 5-HT2C 수용체 효현제가 에너지 및 혈당 항상성과 같은 효과를 나타내기 위해서는 멜라노코르틴-POMC 신경세포가 필요하다는 것이 보고된 바 있다. Lorcaserin은 음식물 섭취를 줄이고 인슐린 저항성을 개선하기 위해 멜라노코르틴-4 수용체를 필요로 하지만 멜라노코르틴-3 수용체를 필요로 하지는 않는다. Lorcaserin의 혈당 강하 효과에 필요한 멜라노코르틴-4 하위수용체는 콜린성이며, 이와 같은 경로의 다양성은 Lorcaserin과 같은 5-HT2C 수용체 효현제가 직접적인 혈당 조절 효과를 나타내고 새로운 기전의 2형 당뇨병 치료제로 고려될 수 있음을 제시한다.   


 Q&A 
Session 1
Q 심장판막질환이 5-HT2C 수용체의 대사체와도 연관이 있을지요? 
A 5-HT2C 수용체의 대사체에 대해 실제로 연구를 했으나 심장판막질환과의 연관성은 나타나지 않았습니다. 

Q XR 제형을 사용한 임상 데이터가 있습니까? 
A XR 제형에 대해 FDA가 요구한 약물학적 동등성 연구를 통해 동일한 약물의 다른 제형이 같은 작용을 나타낸다는 것을 입증했습니다. 실제 임상에서 XR 제형을 별도 연구하지는 않았지만, XR과 IR 제형 간에 효능이나 안전성에 차이는 없으며 동등합니다. 

Session 2
Q 시상하부가 아닌 뇌의 다른 부분이 혈당 조절의 중추신경 조절에 중요하다는 점은 간과한 것이 아닌지요? 
A 아닙니다. 강연을 통해 말씀 드렸듯이 타깃 부위는 척추 아래의 시냅스 전 부교감신경에 위치하고 있기 때문에, 그 외 부분에 대한 연구를 진행하지 않은 것입니다.  

정리·메디칼라이터부


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