국내 27개 주요 종합병원에서 진행된 대규모 head to head 연구를 통해 자누비아(sitagliptin) 대비 듀비에(lobeglitazone)의 우수한 대사증후군 개선 효과를 확인했으며 당화혈색소 감소 효과에서도 비열등성을 입증했다.  특히 안전성을 확인한 결과, 두 군에서 유사한 정도의 이상반응 발생률을 나타냈고 내약성도 우수했다.

 

당뇨병과 대사증후군의 관계
전 세계적으로 대사증후군의 유병률은 지속적으로 증가하고 있으며, 국내에서도 2009-2013년까지의 Korean National Health Insurance Service data 분석 결과 30세 이상 성인에서의 대사증후군 유병률이 28.84%에서 30.52%로 꾸준히 증가한 것을 확인했다(PLoS One 2018;13(3):e0194490).

제2형 당뇨병 환자의 경우 제1형 당뇨병과는 달리 대사증후군의 유병률이 높은 것으로 보고되고 있는데, 국내 연구에서도 제2형 당뇨병 환자에서 대사증후군의 유병률이 77.9%로 나타났다(Korean Diabetes J 2009;33:392-400, Korean Diabetes J 2009;33:40-47). 대사증후군의 진단은 당뇨병의 위험도를 적어도 5배 이상 증가시키며, 제2형 당뇨병 환자가 대사증후군을 동반하는 경우 사망률이 증가한다고 알려져 있다(대한내과학회 춘계학술대회지 2014;73-76).
　

국내 대규모 Head to Head 연구 통해 듀비에 효과 입증
Metformin 단독요법으로 혈당이 조절되지 않는 대사증후군을 동반한 제2형 당뇨병 환자에게 듀비에가 효과적인 것으로 나타났다. 2015-2018년 기간 동안 국내 27개 기관, 247명의 대사증후군을 동반한 당뇨병 환자를 대상으로 24주간 자누비아 대비 듀비에의 head to head 연구가 진행됐고, 유효성 평가변수로는 기저시점 대비 24주 후 당화혈색소(HbA1c)의 변화 및 대사증후군의 개선 등이었다. 

 

임상연구 결과에 따르면 자누비아 투여군은 12주 차에 듀비에 투여군보다 조금 더 빠르게 당화혈색소가 감소했다. 그러나 24주 차에는 듀비에 투여군과 자누비아 투여군에서 당화혈색소가 각각 0.79%, 0.86% 감소하여 혈당강하 효과에 있어 두 군 간 비열등한 결과를 나타냈다<그림 1>. 24주 후 당화혈색소 목표(HbA1c<6.5%) 도달률 역시 듀비에 투여군과 자누비아 투여군에서 각각 33.05%와 34.40%로 나타나 두 군 간 유사한 결과를 나타냈다(p<0.8241).

또한 듀비에는 혈당 개선 효과 외에도 자누비아 대비 우수한 대사증후군 개선 효과를 보였는데, 24주 후 대사증후군 환자의 비율을 확인한 결과 자누비아보다 듀비에에서 보다 많은 감소율을 나타냈다(-4.8% 대 -11.9%, p<0.0174)<그림 2>.
 

24주 후 지질 프로파일 확인 결과에서도 듀비에가 자누비아보다 우수한 지질 개선 효과를 보이는 것으로 나타났다. 중성지방은 듀비에에서 17.90 mg/dL 감소한 반면, 자누비아는 9.29 mg/dL 증가했고(p<0.007), HDL 콜레스테롤도 듀비에에서 2.97 mg/dL 증가한 반면 자누비아는 1.25 mg/dL 감소하여(p<0.001) 자누비아 대비 듀비에의 유의한 지질개선 효과를 확인했다. 유리지방산과 adiponectin 또한 자누비아 대비 듀비에에서 보다 유의한 개선을 보였다. 

듀비에 안전성 
Head to head 연구에서 안전성을 확인한 결과, 두 군에서 유사한 정도의 이상반응 발생률을 나타냈고 내약성도 우수했다. 24주 동안 3% 이상 발생한 이상반응으로는 안면부종, 비인두염 및 소화불량(각각 3.33%, 1.67 %, 1.67% 대 0%, 4.76%, 3.17%; 듀비에 투여군 대 자누비아 투여군)이었다. 안면부종은 듀비에 투여군에서 1.67% 발생해 자누비아 투여군 0%보다 높았으나(p<0.2369) 통계적으로 유의미한 차이는 아니었다.

체중 변화의 경우 듀비에 투여군에서는 기저시점 대비 24주 후 약 0.96 kg 증가, 자누비아 투여군에서는 0.38 kg 감소했다. 일반적으로 thiazolidinedione (TZD) 계열 약제들에서는 계열효과(class effect)로 인해 체중이 증가하는 것으로 알려졌다. 여러 연구 결과에 따르면 TZD 계열 약제를 첫 6개월 이상 투여 시 평균  3-4 kg의 체중 증가가 나타나며, 3-5년 투여기간 동안 최대 5 kg까지 체중이 증가하는 것으로 보고되었다    (J Obes Metab Syndr 2017;26(2):102-106). 동등한 조건의 연구는 아니었지만, 듀비에는 24주간의 연구 결과를 통해 약 0.96 kg의 체중 증가를 보이며, 다른 TZD 계열 약제 대비 상대적으로 체중 증가에 대한 우려를 덜어냈다.
　

결론 
듀비에의 4상 임상연구인 국내 대규모 head to head 연구 결과, metformin과 병용하는 듀비에 0.5 mg 치료는 자누비아 100 mg 병용 치료 대비 혈당 감소 효과를 나타냈다. 특히, 안전성 부분에 있어 비열등한 것으로 확인됐다. 더욱이 제2형 당뇨병과 대사증후군을 동반한 국내 환자에서 이상지질혈증의 조절에 있어 자누비아 대비 보다 효과적인 것으로 나타났으며, 다른 TZD계열 약제보다는 상대적으로 체중증가에 대한 우려가 적어 대사증후군을 동반한 당뇨병 환자에서 이상적인 치료 옵션으로서 그 효과를 기대해 볼 수 있겠다. 

정리·메디칼라이터부