최근 ‘중성지방 관리에 관한 최신 지견과 pitavastatin+fenofibrate 복합제 임상 3상 리뷰’를 주제로 학술 좌담회가 개최됐다. 좌담회는 서울의대 김효수 교수가 좌장을 맡았으며, 서울의대 김상현 교수와 채인호 교수가 차례로 강연했다. 본지는 이날의 강연 내용 및 토론을 요약·정리했다.




중성지방 관리의 최신 지견

중성지방이 동맥경화증·관상동맥 심질환에
미치는 영향 
61개 연구를 종합한 메타 연구결과에 따르면 중성지방이 150 mg/dL을 초과하면 심혈관계 질환 발생에 잔존 위험(residual risk)으로 작용할 수 있다. 한 연구에서는 중성지방의 가수분해에 작용하는 효소인 LPL과 LDL 수용체에 유전자 변이가 있는 환자들을 모집해 LDL-C 및 관상동맥 질환의 발생 위험을 분석했다. 그 결과 LDL 수용체의 변이가 있는 경우 LDL-C 수치가 더 감소하는 것으로 나타났고, 그에 따라 관상동맥 질환의 발생 위험 또한 감소하는 것으로 나타났다. 

FIELD 연구에서는 당뇨병 환자 약 1만명을 대상으로 위약군과 fenofibrate 투여군으로 무작위로 나누어 평균 5년간 추적 관찰했다. 1차 종료점인 관상동맥 심장질환의 발생횟수에는 양군 간 유의한 차이가 없었다. ACCORD 연구도 위약+statin 투여군 또는 statin+fenofibrate 병용투여군으로 무작위로 나누어 5년간 추적 관찰했다. 연구결과 군 간의 유의한 차이는 나타나지 않았으나, 하위분석결과에 따르면 중성지방 ≥ 204 mg/dL, HDL-C ≤ 34 mg/dL인 환자군에서 fenofibrate의 추가 투여 시 심혈관계 사건의 발생 위험이 4.95% 감소했다<그림 1>. 

ACCORD study의 연장 연구인 ACCORDION 연구에서도 중성지방 ≥ 204 mg/dL, HDL-C ≤ 34 mg/dL인 환자를 대상으로 연구를 진행했고 유사한 결과가 나타났다. 이러한 결과는 중성지방이 높고 HDL-C가 낮은 환자군의 중성지방을 감소하기 위한 추가적인 관리의 필요성을 시사했다.

당뇨병 환자의 미세혈관 합병증에서 fenofibrate의 효과
FIELD 연구에 따르면 fenofibrate 투여군에서 치료 8개월 시점부터 당뇨망막병증(diabetic retinopathy)의 발생위험이 유의하게 감소했다. ACCORD 연구에서도 fenofibrate는 당 조절 효과와 무관하게 당뇨망막병증의 진행률을 40% 가량 감소시키는 것으로 나타났다. 또한 fenofibrate는 peroxisome proliferator-activated receptor(PPAR)-α 작용제로서 여러 대사 프로파일을 개선한다. Fenofibrate는 단기간 투여만으로도 지질 프로파일뿐 아니라 인슐린 저항성도 개선했다는 보고가 있다.

이상지질혈증 최신 가이드라인으로 본 중성지방 관리 
고중성지방혈증의 기준치는 한국지질·동맥경화학회 가이드라인에 따라 150 mg/dL 또는 200 mg/dL 이상으로 정의됐으나. 최근에는 175 mg/dL로 개정됐다. 작년 발표된 유럽동맥경화학회(EAS)의 가이드라인에 따르면 중성지방은 심혈관계 질환의 위험 예측, 이상지질혈증 정의 및 치료법의 선택 시 고려사항이다. 그러나 중성지방이 높은 환자에서는 중성지방과 LDL-C의 변동이 불안정해, non-HDL-C이 대안으로 활용된다. 

2016년 ESC/EAS 가이드라인에서는 고위험군 환자에서 LDL-C에 추가로 non-HDL-C 및 Apo B 수치도 모니터링할 것을 권고했다. 중성지방이 높은 경우 먼저 생활습관 변화를 시행하되 효과가 없을 시 statin을 투여하고, 그래도 효과가 없으면 fenofibrate를 병용할 것을 권고한다.

2018년 미국심장협회(AHA) 가이드라인에서도 중성지방에 대해 새로이 언급했다. 기본적으로 식전, 식후 측정이 모두 가능하나 중성지방이 400 mg/dL 이상으로 높은 경우 식후 측정을 권고한다. LDL-C가 70 mg/dL 미만이고 중성지방이 175 mg/dL 이상인 경우에는 직접 측정법을 바로 시행해야 한다. 중성지방이 높은 경우 생활 습관이나 이차적 요인을 개선하고 필요 시 statin을 처방하고, 효과가 적으면 증량하거나 오메가-3 지방산이나 fibrate 병용을 권고한다. 

2019년 미국당뇨학회(ADA) 가이드라인에서는 ACCORD 및 ACCORDION 연구 결과를 반영해 중성지방 204 mg/dL 이상, HDL-C 34 mg/dL인 환자의 경우 복합적인 약물요법을 적극적으로 고려할 것을 권고하고 있으며, 국내 가이드라인에서도 최근 non-HDL-C 수치에 주목해 이를 기준으로 statin 요법, 생활습관 개선, fibrate 병용 등을 권고한다. 

Pitavastatin+Fenofibrate 복합제 임상 3상 리뷰

Pitavastatin+Fenofibrate 복합제 연구 목적
관상동맥 심질환 고위험군으로 분류되는 환자 중 statin 단독요법으로 LDL-C는 조절이 가능하나, 다른 지질인자들은 조절되지 않는 복합형 이상지질혈증과 관련해, pitavastatin 단독투여군 대비 유효성과 안전성을 평가하기 위해 pitavastatin+fenofibrate 복합제 임상 3상 연구를 진행했다.

Pitavastatin+Fenofibrate 복합제 연구 방법
대상 환자는 관상동맥 심질환, 관상동맥질환의 동등 위험, 당뇨병 또는 관상동맥질환에 대한 10년 위험도가 20% 초과하는 고위험군 환자로 구성됐다. 치료 전 단계(run-in period) 동안 pitavastatin 2 mg을 4-6주 투약 후, pitavastatin+fenofibrate 복합제군 및 대조군으로 일대일 무작위로 나누었다. 무작위 배정의 기준은 LDL-C <100 mg/dL, 중성지방 150-500 mg/dL였다.  

8주 이후 pitavastatin+fenofibrate 복합제를 16주 추가 투여하는 연장연구 또한 별도로 진행했으며 대상 환자기준은 LDL-C <100 mg/dL, non-HDL-C <130 mg/dL였다. 기존 pitavastatin+fenofibrate 복합제군은 pitavastatin+fenofibrate 복합제를 계속 투여했고, pitavastatin 단독투여군의 경우 pitavastatin+fenofibrate 복합제로 변경했다. 무작위 배정된 환자 347명 중에서 실질적으로 분석된 환자는 pitavastatin+fenofibrate 복합제투여군 171명, pitavastatin 단독투여군 168명이었다.    

유효성은 두 차례로 나누어 진행됐으며, 1차 종료점은 약물을 8주 투여 후 기저 대비 8주 후의 non-HDL-C 변화율을 측정했고, 2차 종료점은 기저 대비 치료 4주 후의 non-HDL-C 변화율, 기저 대비 치료 4주, 8주 후 총 콜레스테롤, HDL-C 수치, Apo A1, 중성지방, LDL-C, 치료목표 달성률을 측정했다. 또한 치료기 및 연장 연구 기간 동안의 이상반응, 임상실험실 검사 결과, 활력 징후 및 신체 검진을 통해 안전성을 평가했다. 

연구결과 
1차 종료점인 8주차에 fenofibrate를 병용한 pitavastatin+fenofibrate 복합제군은 non-HDL-C가 기저 대비 약 7.38% 정도 감소한 반면, pitavastatin 단독투여군은 약 5.07% 증가했다. 즉, fenofibrate를 병용한 pitavastatin+fenofibrate 복합제군이 pitavastatin 단독투여군 대비 non-HDL-C를 유의하게 감소시켰다<그림 2>. 

총 콜레스테롤은 pitavastatin+fenofibrate 복합제군에서는 감소하거나 유지된 반면, 대조군에서는 증가하는 경향을 보였다. HDL-C는 pitavastatin+fenofibrate 복합제군에서는 치료 8주 후 기저 대비 약 20% 증가했고, 대조군에서는 변화가 없었다. Apo A1은 pitavastatin+fenofibrate 복합제군에서 치료 8주 후 가저 대비 7% 증가, 대조군은 변화가 없었다. 중성지방은 pitavastatin+fenofibrate 복합제군에서 기저 대비 40% 감소, 대조군에서는 변화가 거의 없었다. LDL-C는 양군 모두 약 7-8% 증가했으나, 임상적으로 유의하진 않았다. 그 외 치료목표 달성률 및 전반적인 지질 수치에서 모두 pitavastatin+fenofibrate 복합제군에서 대조군 대비 더 유의한 치료효과가 나타났다.

약물 관련 이상반응의 발현 빈도는 양군 모두 4% 이하였으며, 치료기 및 연장기에서 심각한 이상반응은 거의 보고되지 않았다. Pitavastatin+fenofibrate 복합제와 pitavastatin 간 전체적인 이상반응 발현 양상이 유사했으며, pitavastatin+fenofibrate 복합제 24주 안전성도 입증됐다.

16주간 연장된 연구의 경우 pitavastatin+fenofibrate 복합제를 연장 투여 받은 경우 전반적으로 각 수치들이 안정적으로 유지됐고, pitavastatin+fenofibrate 복합제를 투여 받은 대조군 또한 non-HDL-C, HDL-C, Apo A1, 중성지방을 포함한 모든 지질 수치에서 연장 기간 동안 긍정적인 효과를 나타냈다.

연구결론
관상동맥 심잘환 고위험군 환자 중 LDL-C는 조절되지만 중성지방 수치가 높은 복합 이상지질혈증에서 pitavastatin+fenofibrate 복합제 투여 시 pitavastatin 단독투여보다 전반적인 지질 수치를 감소시켜 효과적인 치료제로서의 가능성을 제시했다.
 

 Panel Discussion 

좌장: Pitavastatin이 비교적 약한 약인데, 여기에 fenofibrate를 첨가했기에 pitavastatin+fenofibrate 복합제의 치료효과가 두드러지게 나왔다. 

송우혁: Pitavastatin 4 mg에서도 atorvastatin, rosuvastatin 보다 이상반응이 적었다. 고강도 statin 병용 시 non-HDL-C 감소효과는 잘 나타나지 않지만, LDL-C 감소, HDL-C 증가, 중성지방 감소 효과가 모두 나타나므로 고강도 statin/fibrate 병용이 좋은 옵션이 될 수 있다. 또한 위장관 이상반응도 발견되지 않아 pitavastatin+fenofibrate 복합제의 사용에 대해 긍정적으로 생각된다. 

조병렬: Pitavastatin+fenofibrate 복합제는 중성지방이 높은 환자에서 non-HDL-C가 효과적으로 감소했고, 근병증(myopathy)과 같은 이상반응이 거의 발생하지 않아 효과와 안전성을 입증했다. 

김상현: 중성지방은 변동이 심해 중요성이 간과된다. 서양환자들은 LDL-C, VLDL-C가 높아 statin에 fenofibrate를 추가해 non-HDL-C를 감소시킬 수 있지만, 국내 환자들은 저강도 및 중강도 statin만 으로도 감소시킬 수 있어 fenofibrate에 의한 중성지 방 감소 효과에 대한 재평가가 필요하다. 

전동운: 중성지방은 탄수화물 섭취 및 음주가 많은 한국인의 식습관을 고려할 때 매우 중요하다. 

박태호: 연구 결과에서 절대치로 100 mg/dL, 즉 40%씩 감소했다. 이러한 원인으로 중성지방이 쉽게 변동하기 때문일 수도 있다. 연구기간인 8주 동안 환자의 생활습관 개선과 중성지방이 음식과 체중에 민감하게 반응한다는 점을 고려해 수치를 해석해야 한다. 

좌장: 중성지방이 생활습관의 영향을 많이 받지만, 본 연구에서 pitavastatin군은 수치의 변화가 없었던 반면, pitavastatin+fenofibrate 복합제군은 244 mg/dL에서 144 mg/dL로 대폭 떨어졌다. 연구에서 환자 300여 명이 최대한 동일한 조건에서 생활습관을 개선하려 했다는 점을 고려하면, fenofibrate의 중성지방 감소 효과가 탁월하다. Pitavastatin+fenofibrate 복합제 3상 연구결과는 두 약물의 병용에 따른 부작용 우려를 해소했으며, statin/fibrate 복합제제의 입지를 넓혔다는 점에서 주목할 만하다.

정리·메디칼라이터부