​최근 'Choline Alfoscerate를 통한 인지기능 개선과 당뇨병 환자의 혈관관리를 위한 최적의 항혈소판요법으로서의 Cilostazol'을 주제로 심포지엄이 개최됐다. 특히 이번 심포지엄에서는 cilostazol의 다면발현효과 중 하나인 HDL의  개선효과가 인지기능 개선에도 효과를 미칠 수 있다는 내용이 소개되어 눈길을 끌었다.
좌장은 대한노인의학회 부회장 이창훈 원장이 맡았으며, 한양의대 김희진 교수, 서울의대 임수 교수가 차례로 강연했다. 본지는 이날의 강연 내용을 요약, 정리했다. 

Choline Alfoscerate 제제를 통한 인지기능 개선

인지기능 저하와 치료
인지기능 저하는 뇌의 발달 과정 중 획득되었던 기능이 다시 소멸되는 현상을 의미한다. 따라서 뇌 영역 중 기능 손상이 시작되는 부위에 따라 치매 환자의 증상 양상 및 진행 정도는 달라지기 때문에 환자 검진을 통해 이를 예측하는 것이 중요하다. 

치매의 병리 소견은 증상이 나타나기 훨씬 이전인 약 10-15년 전부터 시작되므로 증상 및 징후가 발견되는 초기에 다양한 치매 유형을 잘 감별하여 조기 치료를 시작하는 것이 중요하다. 

현재까지 식약처 및 FDA에 승인된 치매 치료제는 네 가지로 아세틸콜린 분해효소저해제(donepezil, rivastigmine, galantamine)와 NMDA 수용체 길항제(memantine)가 있으며, 원인치료가 아닌 증상에 대한 치료법이다.
　
Choline Alfoscerate를 통한 인지기능 개선 
중등도로 접어들기 이전의 인지장애 환자를 경도인지장애(mild cognitive impairment)라 하며 대표적인 증상 및 간단한 검사를 통해 진단할 수 있다. 경도인지장애 환자의 초기 관리는 치매로의 진행을 늦추는데 크게 좌우한다. 

인지기능 장애에서 가장 중요한 요인은 아세틸콜린의 감소이다. Choline alfoscerate 제제는 아세틸콜린의 생성을 촉진시킬 수 있는 약제이다.

Choline alfoscerate는 choline이 40.5% 함유되어 있으며, 뇌혈관 장벽(blood-brain barrier, BBB)을 잘 투과하기 때문에 혈중 농도의 45%가 뇌에 분포할 수 있게 된다.

다수의 연구 결과에 따르면 혈관성 질환에서 choline alfoscerate는 choline의 전구물질을 증가시켜 인지기능 장애를 개선했다. 또한 알츠하이머치매 환자에 choline alfoscerate 투여 시 90일, 180일까지 인지기능의 개선효과가 유지되었다. 현재 진행 중인 임상 연구인 ASCOMALVA에서는 뇌대사개선제인 choline alfoscerate 1일 1,200 mg (1일 3회 복용)과 치매 치료제인 donepezil의 병용요법으로 단독요법 대비 인지기능 및 행동기능의 개선을 입증했다. 치매도달 기간을(MMSE<10 기준) 약 2배 이상 개선하는 경향을 보였으며 초기 경도인지장애 환자에서 더 효과적이라는 임상 결과를 보였다. 

Choline Alfoscerate 시럽제형의 유용성
그동안 시판되어 온 choline alfoscerate 제제는 주로 액상을 함유한 연질캡슐 제형이었으며, 이로 인해 여러 문제점이 지적됐다. 연질캡슐은 무엇보다 습도와 열에 약해 보관이나 조제에 의해 변질되는 경우가 잦아 안정성이 낮다고 할 수 있다. 또한 연하능력이 떨어지는 고령자는 삼키기 어려운 점이 단점으로 지적됐다.
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​​​​​​이에 최근 출시된 시럽제제는 이러한 연질캡슐의 단점을 극복하고, 시간과 장소에 관계없이 물없이 간편하게 복용할 수 있는 장점이 있어, 환자의 복약순응도 개선이 기대된다. 특히 Choline Alfoscerate는 1일 1,200 mg (1일3회) 복용 시 효과 발현이 기대되는 약물로, 물없이 간편하게 복용을 원하는 환자, 고령 및 입원 환자, 복용 정제의 수가 많은 환자, 장기간 안정적으로 약의 보관이 필요한 환자에게 있어 연질, 정제에 비해 시럽제제는 유용한 약제이다<그림 1>. 

Cilostazol의 다면발현효과:
혈중지질개선(HDL, TG), 혈관확장, 항혈소판효과 등

당뇨병 환자의 항혈소판 요법의 필요성 
당뇨병 환자에 있어 혈관 관련 합병증을 예방하는 것은 매우 중요하다. 혈관 합병증은 인지기능장애의 진행 및 뇌심혈관계 사건 발생으로 이어질 수 있기 때문이다. 따라서 혈관 개선 및 동맥경화 예방을 위해서는 적절한 항혈소판 요법이 필요하다. 항혈소판 제제 중 일차약으로는 현재 aspirin, sarpogrelate, clopidogrel, cilostazol이 선택 가능하다. 
　
그러나 최근 aspirin의 위상을 떨어뜨리는 여러 연구 결과들이 발표되고 있다. JAMA, NEJM, Lancet 등 유수 저널에 발표된 대규모 임상 연구결과를 종합해보면, aspirin은 일차 예방약으로서의 효과가 기대만큼 높지 않고 오히려 출혈 위험을 상당히 높이는 것으로 밝혀졌다. 이를 반영하여 미국 심장 학회 및 당뇨병 학회 가이드라인에서도 aspirin은 반드시 필요한 환자에게만 처방할 것을 권고하고 있다. 
　
Cilostazol의 항혈소판 효과뿐만 아닌 다양한 효과
Cilostazol은 aspirin을 대체할 수 있는 약제 중 하나인 PDE-III 저해제로, PDE-III는 혈소판, 심근세포, 혈관내피세포, 지방세포 등에 위치하는 효소이다. 따라서 cilostazol은 항혈소판 효과와 더불어 항염증효과, 내피세포 개선효과, HDL과 TG수치 개선을 통한 혈중 콜레스테롤 개선 효과를 가진다. 또한 cilostazol은 항혈소판 기전의 핵심 매개인자인 cAMP를 증가시켜, 효율적으로 혈소판을 저해할 수 있다.
　
Cilostazol의 또다른 강력한 효과는 산화질소(nitric oxide, NO)의 생성을 통한 혈관확장효과이다. 이는 말초혈관뿐만 아니라 뇌혈관을 확장시킬 수 있어 두통을 유발할 수 있으나, 방출제어(controlled release, CR)제형의 개발은 기존 속방형의 30~40%에 달하는 두통 발생 빈도를 10% 수준까지 낮추었다. Cilostazol은 뇌경색 환자의 뇌혈류량을 증진시키는 혈관확장효과를 나타내며, 인지기능 저하 예방효과 또한 다수의 임상연구에서 발표됐다.
　
뿐만 아니라 cilostazol은 지질단백 지질분해효소(lipoprotein lipase, LPL)를 활성화시켜 중성지방을 개선할 수 있다. 여러 문헌에 의하면 1일 cilostazol 200 mg은 중성지방을 15~20% 개선하고, HDL 콜레스테롤은 10~15% 개선했다.
　
일본 임상 결과에 따르면 당뇨병 환자에서 cilostazol은 aspirin 대비 우수한 경동맥 협착 개선 효과를 보였다. 투여 후 경동맥내중막두께(carotid intima-media thickness, carotid IMT)를 비교했을 때, aspirin은 투여 1년 차까지 유지되나 2년 차부터 증가한 반면, cilostazol은 투여 2년 차에도 감소되거나 최소한 유지됐다. 특히 경동맥의 협착은 뇌혈류를 악화시킬 수 있기 때문에 인지기능 저하와의 연관성도 높다. Cilostazol의 경동맥 협착 개선 효과 및 그에 따른 뇌혈류 개선 효과는 뇌졸중 재발 위험 또한 상당히 감소시키는 것으로 알려져 있다.
　
ESCAPE 연구: 당뇨병 환자의 관상동맥협착 및 플라크 개선효과 확인
국내 ESCAPE 연구에서는 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 aspirin, cilostazol의 관상동맥 협착 및 플라크 개선 효과를 비교했다. 그 결과 cilostazol군에서만 비칼슘화 플라크(noncalcified plaque)의 용적을 유의하게 감소시켰다. 
　
그 밖에도 cilostazol군에서만 중성지방 및 HDL 콜레스테롤 개선효과가 나타났으며, 간수치(ALT, AST), 염증인자(hsCRP), 인슐린 민감도(HOMA-IR)도 개선됐다.
　
ESCAPE 연구 결과를 요약하면, cilostazol의 투여는 aspirin 대비 관상동맥 협착률과 비칼슘화 플라크를 유의하게 개선했고, 부가적으로 혈중 콜레스테롤 개선효과, 간기능 개선효과, 항염증 효과, 인슐린 민감도를 개선했다.
　
정리하면 cilostazol은 다면적인 효과를 가진 효과적인 항혈소판 제제이다. 더구나 일차 예방약으로서 aspirin이 점차 근거를 잃고 있는 현 상황에서 cilostazol은 aspirin 대비 혈관질환을 예방하기 위한 좋은 대안이 될 것이다. 

 Q&A 

Q1. HDL 콜레스테롤 수치 조절이 치매에 도움이 되는지?
김희진: HDL 콜레스테롤이 도움이 될 것이다. 일본의 대규모 임상 19년 추적 결과에 따르면 HDL 콜레스테롤이 낮은 환자일수록 치매 발생 위험이 높았다. 그리고 HDL 콜레스테롤은 아밀로이드 단백질을 wash-out 하는 효과도 있어 뇌 건강에 중요한 요인이다. Cilostazol의 경우 HDL 콜레스테롤 상승 효과까지 있기 때문에 향후 항혈소판 제제 선택 시 cilostazol을 우선적으로 고려하는 것이 좋겠다.
　
Q2. Choline alfoscerate와 L-carnitine 제제의 효과를 비교해 주기 바란다. 두 제제가 인지기능 장애의 치매로의 진행을 억제한다는 근거가 있는가?
김희진: L-carnitine은 최근 발표된 대규모 임상 연구 결과에 의해 경도인지장애 적응증이 7월부로 삭제됐다. L-carnitine은 미세혈관의 순환을 증가시켜 뇌혈류를 개선하는 기전이므로 직접 아세틸콜린 수치를 올리지 못하는 반면 choline alfoscerate는 직접 아세틸콜린 수치를 상승시킨다. 
　
따라서 인지기능 장애 환자에서 일차약으로는 L-carnitine보다는 choline alfoscerate를 선택하는 것이 맞다. 치매로의 진행을 막는 약은 현재로서 아직 개발되지 않았고 진행을 늦추는 효과만 있다. Choline alfoscerate는 ASCOMALVA 임상을 통해 그 효과를 입증했다. 

HDL 콜레스테롤 상승에 따른 치매예방 효과에 관한 대규모 연구 결과

최근 Translational Psychiatry에 발표된 일본의 대규모 연구에 따르면, HDL 콜레스테롤 수치 조절이 치매예방에 도움이 되는 것으로 나타났다. 19년 추적관찰한 JPHC (Japan Public Health Center-Based) 연구로 40-59세의 성인 12,219명을 대상으로 콜레스테롤 수치를 측정하고, 경도인지장애 및 치매 검사를 실시했다. 사망 등 연구 기준에 적합하지 않은 참가자를 제외하고 최종 1,114명을 분석했다. 
　
연구 결과, HDL 콜레스테롤 수치가 가장 낮은 군(< 50 mg/dL)에 비해 HDL 콜레스테롤 수치가 높은 군(50-59 mg/dL, 60-69 mg/dL, 70 ≥ mg/dL)일수록 경도인지장애의 발생률(각각, 12%, 23%, 53%)이 감소했다. 또한 HDL 콜레스테롤 수치가 낮은 군(< 50 mg/dL)에 비해 HDL 콜레스테롤 수치가 높은 군(50 ≥ mg/dL)에서 치매 발생률도 63%까지 감소했다.
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​​​​​​​종합해보면, 19년간 추적관찰한 연구에서 중년 성인의 HDL 콜레스테롤은 수치는 인지기능과 연관된 것으로 나타났다. 따라서 중년 성인의 HDL 콜레스테롤을 상승시키는 것이 경도인지기능 장애나 치매에 도움이 될 것으로 보인다.  
                                                                                                    
정리·메디칼라이터부