염증성 장질환에서 Infliximab 바이오시밀러(Remsima®)의 최신 연구 결과와 미래 역할
염증성 장질환에서 Infliximab 바이오시밀러(Remsima®)의 최신 연구 결과와 미래 역할
  • 메디칼라이터 메디컬라이터부
  • 승인 2019.08.19 10:29
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최근 '염증성 장질환에서 infliximab 바이오시밀러(Remsima®)의 최신 연구 결과와 미래 역할'을 주제로 학술 심포지엄이 개최됐다. 좌장은 김주성 교수(서울의대), 한동수 교수(한양의대), 김성국 교수(경북의대)가 맡았으며, 김영호 교수(성균관의대), Shomron Ben-Horin 교수(이스라엘 텔아비브의대), 박상형 교수(울산의대), 박동일 교수(성균관의대)가 각각 강연했다. 본지는 이날의 강연 내용을 요약·정리했다. 
 

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좌장 <왼쪽부터, 가나다순>
김성국  경북의대 교수 / 경북대병원 소화기내과
김주성  서울의대 교수 / 서울대병원 소화기내과
한동수  한양의대 교수 / 한양대구리병원 소화기내과 설명

 







 

 



Infliximab 바이오시밀러의 과거와 현재, 미래

김영호성균관의대 교수삼성서울병원 소화기내과
김영호
성균관의대 교수
삼성서울병원
소화기내과

오리지널 Infliximab 동등성 입증한 CT-P13
Infliximab 바이오시밀러인 Remsima® (CT-P13)는 생물학적 시험을 통해 오리지널 제제인 infliximab (Remicade®)과 생물학적 동등성이 입증됐다. 그 이후 전임상시험 및 기존 강직성 척추염, 류마티스 관절염의 임상시험결과를 토대로 적응증 외삽을 통해 염증성 장질환(inflammatory bowel disease, IBD)에 대한 허가 또한 취득했다. 허가 이후 CT-P13은 염증성 장질환에서 유효성, 안전성 및 면역원성 측면에서 오리지널 제제와 동등하다고 실제 임상 연구를 통해 입증됐지만 적응증 외삽에 대한 논란이 있었다. 그러나 이와 관련하여 NOR-SWITCH 연구에서는 reference infliximab을 투여 받던 면역매개질환 환자에서 reference infliximab 유지군 또는 CT-P13 스위칭군으로 나누어 예후를 추적한 결과 유의한 차이가 없었고, 연장된 75주에서도 유효성 면에서 차이가 없었다. 
 
적응증 외삽을 규명한 PLANETCD 연구
최근 Lancet에 게재된 PLANETCD 연구에서도 적응증 외삽에 관한 근거를 뒷받침했다. 국내 연구진이 주도한 PLANETCD 연구에서 naïve한 크론병 환자를 대상으로 CT-P13과 reference infliximab을 0주, 2주 그리고 6주차에 환자들에게 무작위로 투여했고 6주 이후부터는 8주 간격으로 투여했다. 30주차 때 CT-P13 유지군, CT-P13-infliximab 스위칭군, infliximab-CT-P13 스위칭군, infliximab 유지군으로 무작위로 나눈 후 54주차까지 진행했다. 총 치료기간 동안 크론병 활성도 지수(CDAI-70, CDAI-100)의 감소, 임상적 관해율, 점막치유율, 안전성 데이터 등을 분석했다. 추적 결과 54주에서 CDAI-70의 경우 CT-P13 유지군 78.6%, CT-P13-infliximab 스위칭군 70.9%, infliximab-CT-P13 스위칭군 76.4% 그리고 infliximab 유지군은 70.4%로 나타났다. CDAI-100의 경우 CT-P13 유지군 76.8%, CT-P13-infliximab 스위칭군 69.1%, infliximab-CT-P13 스위칭군 74.5% 그리고 infliximab 유지군은 63.0%를 나타냈고, 각 군간 유의한 차이는 없었다. 54주차 관해율의 경우 CT-P13 유지군 62.5%, CT-P13-infliximab 스위칭군 58.2%, infliximab-CT-P13 스위칭군 60.0% 그리고 infliximab 유지군은 53.7%로 유의한 차이는 없었고 그 외에 분변 칼프로텍틴(fecal calprotectin), C-반응성 단백질(CRP) 수치와 치료 혈중 농도 및 의약품에 대한 항체(anti-drug antibody, ADA) 생성률도 차이가 없었다<그림1>. 6주, 14주, 30주에서도 유사한 결과가 나타났다. 이러한 연구결과는 CT-P13의 크론병에 관한 동등성 및 적응증 외삽 논란을 규명하게 된 계기가 됐다.


피하주사 제형의 개발의 중요성
오리지널 Infliximab과의 동등성을 입증하는 긍정적인 연구결과에 더해 CT-P13의 피하주사 제형의 성공적인 개발이 향후 CT-P13의 향방을 결정하는 중요한 요인으로 작용할 것이다. 피하주사가 성공적으로 개발된다면 환자에게 정맥주사와 피하주사 중 자유롭게 선택할 수 있는 편의성을 제공할 수 있다. 
 
결론
과거 CT-P13의 적응증 외삽과 관련해 우려가 있었으나 PLANETCD 연구와 NOR-SWICH 연구를 통해 규명됐다. 따라서, 염증성 장질환 환자를 치료함에 있어 CT-P13은 오리지널 infliximab 대비 좋은 치료 옵션이 될 수 있다. 더불어 CT-P13 피하주사 제형의 성공적인 개발을 통해 환자의 편의성을 증진시킬 수 있을 것으로 기대가 된다.  


CT-P13 피하주사 제형 임상 연구결과

Shomron Ben-Horin 텔아비브의대 교수셰바 메디컬 센터 소화기내과
Shomron Ben-Horin
텔아비브의대 교수
셰바 메디컬 센터
소화기내과

CT-P13의 피하주사 제형 개발은 환자들의 치료 선택지를 확장하고자 하는 노력에서 시작됐다. 피하주사 제형의 효능, 약동학적 프로파일 및 안전성을 CT-P13 정맥주사 제형과 비교 분석했다. 건강한 성인을 대상으로 CT-P13 정맥주사 투여군의 경우 3 mg/kg 또는 5 mg/kg을 단회 투여했고, CT-P13 피하주사 제형 투여군의 경우 120 mg/kg부터 240 mg/kg까지 단계적 증량을 통해 단회 투여했다. 84일까지 약물의 혈중농도를 측정한 결과, 정맥주사 투여군과 피하주사 투여군 간의 큰 차이가 없었고, 추가적으로 피하주사 투여군의 경우 용량 비례적인 양상이 나타났다. 해당 연구결과를 통해 CT-P13 피하주사의 경우, 원하는 농도로 모델링을 할 수 있는 유용성을 확인했다. 생체이용률은 평균 60%로 다른 생물학적 제제의 피하주사 제형과 유사한 수준이었다. 안전성 측면에서도 주사부위의 이상반응 정도로 경미하게 나타났다.
 
크론병(Crohn’s disease, CD) 환자를 대상으로도 비교 시험이 진행됐다. 환자들은 0주차 및 2주차에 CT-P13 5 mg/kg을 정맥주사 후 6주차부터 CT-P13 5 mg/kg 정맥주사, 피하주사 120 mg/kg, 180 mg/kg, 240 mg/kg의 4군으로 나누어 30주차까지 결과를 측정했다. 연구결과 정맥주사군에서 약물최대농도(Cmax)가 높게 나왔다. 최저혈중농도(Ctrough)의 경우 피하주사 시 최저 13.27 ㎍/mL, 최대 26.54 ㎍/mL로 나타나 2.3 ㎍/mL로 측정된 정맥주사보다 높게 나타났다.   
 
Infliximab 투여 시 최저혈중농도는 중요한 요인으로 5 ㎍/mL 수준이 권장되며, 점막치유가 필요한 환자에서는 8-10 ㎍/mL가 목표 수치이다. 연구결과 CT-P13 피하주사군에서 목표 최저혈중농도가 달성됐다. 또한 피하주사 시 약물최대농도는 정맥주사보다 낮았으나 혈중농도가 더 잘 유지됐으며, 유효성도 정맥주사에 상응하는 정도로 나타났다. 
 
CT-P13 피하주사는 환자에게 자가투여가 가능한 옵션을 제공하여, 약물 투여의 편의성을 증진시킬 것으로 기대되며 현재까지 임상 연구결과를 종합했을 때 정맥주사와 약동학적 프로파일, 유효성 그리고 안전성 면에서 유사한 것으로 보인다. 


국내 염증성 장질환 환자에서의 치료약물농도감시 

박상형울산의대 교수서울아산병원 소화기내과
박상형
울산의대 교수
서울아산병원
소화기내과

치료약물농도감시 필요성 제기
생물학제제를 투여한 적이 없는 염증성 장질환 naïve 환자의 경우, 초기에 유도요법(induction)으로 약제를 고용량으로 투여한다. 유도요법을 통해 염증이 조절되면, 유지요법(maintenance)으로 스위칭한다. 유지요법 중 염증이 재발하고 그로 인해 반응소실이 나타나는 경우 최저혈중농도(Ctrough)가 주로 감소된 양상을 나타낸다. 이러한 경우 약제의 증량 및 추가는 뒤늦은 대처방안이므로 유도-유지-반응소실의 단계에서 수시로 최저혈중농도를 측정하여 약제를 중단, 증량 또는 감량, 계열 스위칭 등을 결정할 수 있는 모니터링의 필요성이 제기됐다. 
 
최근 염증성 장질환에서 proactive한 치료약물농도감시(therapeutic drug monitoring, TDM)와 관련한 대규모 연구가 세 차례 발표됐다. 

대규모 치료약물농도감시 연구
2015년 Trough Concentration Adapted Infliximab Treatment (TAXIT) 연구는 단일 기관 연구로 infliximab을 유지 투여해 온 염증성 장질환 환자를 TDM을 통해 혈중약물농도 3-7 ㎍/mL 유지군과 TDM을 시행하지 않는 군으로 나누어 추적 관찰했다. 54주차에 1차 종료점인 임상적 관해율을 비교한 결과 두 군간 유의한 차이가 없었다. 환자 수가 19명, 23명 수준의 소규모 수준임을 감안하면 추가적인 연구가 필요하다. 
 
2018년 Tailored treatment with infliximab for active luminal Crohn’s disease (TALORIX) 연구에서 proactive TDM을 CRP 및 CDAI를 기준으로 한 infliximab 증량군과 증상을 기준으로 증량한 대조군으로 나누어 예후를 추적 관찰했다. 1차 종료점인 54주차의 steroid free remission 측정 결과 TDM 판단 기준에 따른 차이는 나타나지 않았다. 그러나 통계적 검정력이 약한 점을 고려할 때, 해당 연구 결과만으로 proactive TDM의 유효성 여부에 대해 결론을 내리기는 어렵다. 
 
2019년 Pediatric Crohn's disease adalimumab level-based optimization treatment randomized controlled trial (PAILOT) 연구는 이스라엘 소아 환자들을 대상으로 adalimumab을 투여하여 proactive TDM군과 reactive TDM군으로 나누어 추적한 결과, 1차 종료점인 steroid free remission은 proactive TDM군에서 reactive TDM군 대비 더 높았다. 소아 환자에 있어 proactive TDM의 중요성을 확인했다. 
 
결론
Proactive TDM의 경우 성인 환자를 대상으로 한 연구가 부족하고, 검사 비용에 대한 지원도 어려운 상황이다. 따라서 국내에서 proactive TDM을 시행하기 위해서는 더 많은 노력이 필요하다. 하지만, 반응소실 상황에서 임상적 결정을 위한 reactive TDM은 효과적이라고 인지하는 분위기다. TDM을 시행하는 것이 경제적인 이점이 많다고 판단되므로, 이를 뒷받침할 추가적인 연구와 제도적 장치가 필요하다. 


실제 임상경험을 통해 본 염증성 장질환에서의 바이오시밀러 

박동일성균관의대 교수강북삼성병원 소화기내과
박동일
성균관의대 교수
강북삼성병원
소화기내과

CT-P13 장기적 유효성 및 안정성 확인
2017년에 발표된 메타분석 결과에 의하면 1년 간 CT-P13을 투여한 대규모 임상연구를 통해 reference infliximab과 생물학적 동등성이 입증됐으나, 1년 이상 투여한 장기간으로 진행된 임상연구는 없었다. 이후 올해 Journal of Gastroenterology and Hepatology에 최초로 염증성장질환 환자를 대상으로 한 CT-P13의 1년 이상 장기 투여한 연구가 게재됐다. CT-P13의 장기적 유효성 및 안전성을 확인하기 위한 후향적 다기관 연구로 총 16개 병원의 자료가 수집됐고, 2012~2017년 동안 최소 3회 이상 주사로 CT-P13 유도 요법을 마친 중등도-중증활성의 총 368명의 염증성 장질환 환자가 분석됐다. 
 
약물 유지율(drug retention rate)의 경우 CT-P13을 투여 받은 항TNF제제 naïve 크론병 환자는 1년, 3년, 5년에 각각 86.1%, 68.5%, 58.7%였고, 항 TNF제제 naïve 궤양성 대장염 환자는 각각 약 69.7%, 46%, 26.7%였다. 이는 기존에 국내에서 진행된 reference infliximab의 크론병 환자, 궤양성 대장염 환자의 5년 장기 투여 연구 결과와 유사하였다. 또한, reference infliximab을 CT-P13으로 스위칭한 후에도 환자의 약물 유지율이 1년, 3년, 5년에 각각 크론병 환자는 88.5%, 66.1%, 44.8%, 궤양성 대장염 환자는 73.9%, 42.5%, 42.5%로 잘 유지됨을 확인했다.  
 
임상적 관해율과 안전성에 있어서도 reference infliximab과 유의한 차이가 없음을 재차 확인했다. 종합적으로 CT-P13을 장기적으로 투여한 연구는 reference infliximab을 투여한 연구들과 유사한 수치를 나타냈다. 
 
결론
해당 연구는 평균 34개월 동안 진행된 장기간 CT-P13을 투여한 임상 연구로 기존에 진행된 여러 3상 연구 및 real world data, reference infliximab에서 CT-P13으로 스위칭한 여러 연구와 유사한 결과를 보였다. 이를 통해 약 5년까지는 염증성 장질환 환자에서 CT-P13는 reference infliximab과 유사한 유효성 및 안전성을 나타낸다는 것을 확인했다.

정리·메디칼라이터부 



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