중증·난치성질환인 류마티스관절염은 면역기능 이상으로 발병하며, 다발성 관절염을 특징으로 하는 만성 염증성 질환이다.

류마티스관절염은 초기 진단과 함께 치료, 관리가 필요하다. 자가면역질환인 만큼 조기에 공격적인 치료가 이뤄져야 환자들의 장애 발생을 막을 수 있다. 류마티스관절염 치료에 강한 효과를 보일 것으로 기대되는 JAK 억제제(Janus kinase inhibitor)가 개발되면서 치료 패러다임 변화가 일어나고 있다.

경희대병원 홍승재 교수(류마티스내과)를 만나, 류마티스관절염 치료에 있어 JAK 억제제의 효과와 안전성에 대해 들어봤다.

- 메토트렉세이트(MTX) 이후 생물학적 제제 등장으로 치료의 변화가 있었다. JAK 억제제 출현을 새로운 치료 패러다임으로 볼 수 있나?

과거에는 류마티스관절염을 치료하기 위한 특화된 치료약제가 없어 다른 질환에 사용되는 약제를 사용해 왔다. 현재 가장 기본적으로 사용되고 있는 MTX 역시 항암제로 개발됐다.

2000년 이후 류마티스관절염을 치료하기 위한 목적으로 개발된 것이 생물학적제제다. 생물학적제제가 치료 패러다임을 변화시켰다. 난치병으로 인식됐던 류마티스관절염을 관리가 가능한 만성질환으로 변화시킨 것이다.

하지만 생물학적 제제가 주사제라는 점과 복약 순응도, 장기투약에 따른 내성 발생 등이 한계점으로 지적돼 왔다. 그 결과, 경구제인 JAK 억제제가 개발되면서 새로운 패러다임 변화가 일어나고 있다.

- 생물학적 제제인 아달리무맙과 JAK 억제제의 차이점은?

종양괴사 인자인 TNF-α를 억제하는 아달리무맙을 비롯한 생물학적 제제는 현재 국내에 4개가 들어와 있다. 생물학적제제가 류마티스관절염에 뛰어난 효과를 보였지만, 그렇지 못한 환자도 40% 정도 존재한다.

또, 장기처방되면서 약에 불응성을 보이는 환자가 발생하고 있다. 그러나 JAK 억제제는 신체의 방어체계를 제어하고 자극하는 신호전달 물질인 사이토카인 하나만 차단하는 것이 아니라, 우리 몸에 작용하는 공통회로를 차단하기 때문에 기존 생물학적제제보다 좋은 효과를 기대할 수 있다.

JAK 억제제 중 토파시티닙은 아달리무맙과 약효가 동등 했지만, 경구제제라는 장점으로 환자들이 선호했다. 같은 JAK 억제제인 올루미언트(성분명 바리시티닙)는 임상연구에서 아달리무맙보다 더 우수한 치료효과를 보였다.

JAK 억제제는 생물학적 제제보다 경구복용의 편리성과 작용기전상 여러 사이토카인을 차단할 수 있다는 점에서 장점을 보일 것으로 기대된다. 특히, 올루미언트는 1일 1회 복용으로 1일 2회 복용하는 토파시티닙보다 복용 편의성이 높다고 할 수 있어 치료제로서 기대효과가 더 크다. 이런 점을 볼 때, 올루미언트가 토파시티닙과 비교해 차별화된 약으로 볼 수 있다.

- 국내에 도입된 JAK 억제제 중 올루미언트와 토파시티닙에 대한 구체적인 차별점을 제시한다면?

토파시티닙은 아달리무맙과 비교했을 때, 우월하지도 않고 열등하지도 않은 동등한 약효를 나타내고 있다. 하지만, 올루미언트는 투약 3개월후 류마티스관절염의 20% 개선도를 평가하는 지표인 ACR20 반응률이 70%를 보인 반면, 아달리무맙은 61%를 보였고, 통계분석 결과 올루미언트가 우월한 것으로 나타났다.

RA-BEAM 연구에서 아달리무맙에 비해 ACR20 반응률과 28개의 관절을 이용한 류마티스관절염 활성도 평가 지표인 DAS-28 CRP 측정에서도 올루미언트가 아달리무맙보다 우수한 결과를 보였다.

올루미언트와 토파시티닙을 직접 비교한 임상연구는 아직 없다. 하지만 연구자 주도 임상연구를 통해 그 결과도 나올 것으로 기대하고 있다.

토파시티닙이 아달리무맙과 동등한 약효를 보인 반면, 올루미언트가 아달리무맙보다 우월한 효과를 나타낸 것을 간접적으로 비교했을 때, 올루미언트가 토파시티닙보다 더 좋은 효과를 보이는 것으로 추정할 수 있다.

- RA-BEAM 연구는 환자경험평가인 PRO(Patient Reported Outcome)를 포함하고 있다. 어떤 의미가 있나?

현재 주요평가 지표가 기존 의사중심 평가에서 환자경험중심 평가로 트렌드가 변화되고 있다. 환자들의 통증, 피곤함, 조조강직, 불안, 우울, 일상수행능력 등의 지표를 통해 치료 만족도를 측정하고 있다.

환자경험평가에서도 올루미언트가 아달리무맙에 비해 만족스러운 것으로 평가받고 있다. 그만큼 효과가 있다는 것으로 봐야 한다. 환자의 기능 회복과 삶의 질 회복을 치료 목표로 두고 있는 류마티스관절염 치료 측면에서 보면 환자경험평가는 또 다른 패러다임 변화로 볼 수 있으며, 앞으로 더 중요시될 것으로 보인다.

- JAK 억제제는 대상포진과 혈전 발생 부작용 우려가 있다. 임상에서 부작용에 대한 의견은?

주사제인 생물학적 제제의 안전성은 감염 및 결핵에 대한 우려감이 존재한다. JAK 억제제들은 생물학적 제제의 주요 이상반응인 결핵, 간염, 세균성 및 진균 감염에 대한 우려는 없지만, 연구 결과에 따르면 대상포진 발생이 보고된다.

하지만, 대상포진의 경우 백신과 치료제가 있어 관리가 가능하다는 측면에서 크게 염려하지 않아도 되는 수준이다.

JAK 억제제의 또 다른 부작용으로 심부정맥 혈전 발생이 있지만, 올루미언트 Pivotal trials의 East Asian safety analysis에서는 한국 환자 발생 사례가 없었다.

연구 결과를 더 지켜봐야겠지만, 혈전 발생 환자를 분석해 보면 원래 혈전이 발생할 수 있는 노인과 비만, 과거 혈전 병력자, 흡연자 등인 것으로 나타났다. 류마티스관절염질환 자체가 동반질환 발생이 높다. JAK 억제제 때문에 혈전이 발생한 것인지 질환 자체가 원인인지 파악하기 위한 연구가 더 필요하다.

- 류마티스관절염 치료를 위한 신약들이 계속 나오고 있다. 정부에 바라는 점이 있다면.

좋은 치료제가 나와도 건강보험 재정 여건상 요양급여기준에 맞춰 사용해야 하는 현실이 안타깝다. 그 결과, 환자에게 초기 단계부터 신약으로 치료를 하는 데 어려움이 있다. 중증·난치성질환으로 인정해 놓고, 급여기준은 일반 질환과 같이 취급하고 있다.

중증·난치성질환 환자들이 우수한 치료제를 조기에 사용할 수 있도록 정책적 배려가 필요하다.

특히, 류마티스관절염은 조기 진단과 빠른 치료가 이뤄지지 않으면, 장애가 발생할 수밖에 없다. 장애가 발생하지 않도록 하는 정책이 만들어져야 한다. 조기진단과 초기 강력한 치료가 건강보험 재정을 더 건전하게 유지할 수 있는 방법이 될 수 있다.