[메디칼업저버 박선혜 기자] 전 세계 최초로 네 가지 비-비타민 K 길항제 경구용 항응고제(NOAC)의 맞대결 결과가 공개됐다.

국민건강보험공단 데이터베이스에서 경구용 항응고제를 처음 처방받은 비판막성 심방세동(이하 심방세동) 환자 데이터를 비교·분석한 결과, 아픽사반과 에독사반이 허혈성 뇌졸중 예방 및 출혈 위험 등 전체 평가에서 최종 승기를 잡았다.

다비가트란은 허혈성 뇌졸중 예방 측면에서 아쉬움을 남겼고, 리바록사반은 모든 평가 종료점에서 세 가지 NOAC보다 우월한 결과지를 받지 못했다.

이번 연구는 무작위 연구로 진행되지 않았다는 한계점은 있지만, 리얼월드에서 네 가지 NOAC의 효과 및 안전성 성적표를 직접 비교했다는 점에서 임상에서 의료진이 NOAC을 선택할 때 유용한 자료가 될 것으로 전망된다.

서울대병원 최의근 교수(순환기내과)팀이 진행한 이번 연구 결과는 Stroke 지난달 18일자 온라인판에 실렸다.

NOAC이 와파린보다 심방세동 환자에게 효과적이고 안전한 치료제라는 점에는 논란의 여지가 없다. 올해 초 미국심장협회·심장학회·부정맥학회(AHA·ACC·HRS)는 심방세동 환자에게 처방해야 할 항응고제로 NOAC을 1순위로 권고한 바 있다.

이제 임상에서는 환자 특징에 따라 어떤 NOAC을 선택해야 할지에 대한 고민이 생긴다. 하지만 대규모 무작위 대조군 연구(RCT)를 포함한 대다수 연구는 와파린과 각 NOAC을 비교하는 방식으로 진행돼, 환자 특징에 따른 최적 NOAC에 대한 근거가 부족하다. 

지난 2016년 전 세계 처음으로 다비가트란, 리바록사반, 아픽사반의 효과 및 안전성을 리얼월드에서 직접 비교한 연구 결과가 발표됐지만, 에독사반은 포함되지 않았다(Chest 2016;150:1302~1312).

당시 결과에서는 뇌졸중/혈전색전증 예방 효과는 세 가지 NOAC이 유사했다. 그러나 주요 출혈 위험은 아픽사반이 리바록사반과 다비가트란보다 유의하게 낮았고, 리바록사반은 다비가트란 대비 주요 출혈 또는 두개내출혈 위험이 높았다.

이번 연구에서는 에독사반도 포함해 건보공단 데이터베이스를 바탕으로 네 가지 NOAC의 치료 결과를 비교했다. 연구는 후향적 비무작위 관찰연구로 진행됐다. 

2015~2017년 건보공단 데이터베이스에서 항응고제를 처음 처방받은 심방세동 환자 약 11만 7000명(△리바록사반군 3만 5965명 △다비가트란군 1만 7745명 △아픽사반군 2만 2177명 △에독사반군 1만 5496명 △와파린군 2만 5420명)의 데이터가 분석에 포함됐다.

평가 종료점은 허혈성 뇌졸중, 주요 출혈(두개내출혈 및 위장관 출혈), 전체 결과를 종합한 복합 사건 발생 위험으로 정의했다. 각 평가 종료점 발생 위험은 역확률 치료가중치(inverse probability of treatment weighting. IPTW)를 적용해 산출했다.

전체 평가 종료점 분석 결과, 아픽사반과 에독사반의 승리로 결론이 내려졌다. 허혈성 뇌졸중 및 출혈 발생 위험을 모두 평가한 복합 사건 발생 위험이 다비가트란, 리바록사반보다 의미 있게 낮았던 것. 

구체적으로 리바록사반군과 비교해 복합 사건 발생 위험은 △아픽사반군 18%(HR 0.819; 95% CI 0.746~0.898) △에독사반군 25%(HR 0.753; 95% CI 0.664~0.850) 낮았다. 

다비가트란군과 비교한 결과에서도 △아픽사반군 12%(HR 0.884; 95% CI 0.792~0.988) △에독사반군 19%(HR 0.813; 95% CI 0.704~0.937) 낮아, 두 가지 NOAC이 다비가트란 대비 우위를 점했다.

아울러 아픽사반군과 에독사반군의 복합 사건 발생 위험은 의미 있는 차이가 없었고(HR 0.947; 95% CI 0.827~1.081), 리바록사반군과 다비가트란군 역시 유사했다(HR 0.915; 95% CI 0.829~1.008). 

최 교수는 본지와의 인터뷰에서 "뇌졸중 예방과 출혈 위험 중 어떤 것이 더 중요하다고 볼 수 없다. 뇌졸중을 예방하면서 출혈 위험을 줄일 수 있는 것이 최적의 치료제"라면서 "복합 사건 발생 위험은 아픽사반과 에독사반이 큰 차이가 없었고, 두 가지 NOAC이 리바록사반과 다비가트란보다 좋다는 결과가 나왔다"고 설명했다. 

허혈성 뇌졸중 예방 효과도 앞선 결과와 유사하게 아픽사반과 에독사반이 다른 NOAC보다 우월하다는 결과를 받았다. 

허혈성 뇌졸중 발생 위험은 아픽사반군과 에독사반군이 리바록사반군과 비교해 각각 13%(HR 0.868; 95% CI 0.768~0.980)와 23%(HR 0.768; 95% CI 0.651~0.902) 낮았다. 

다비가트란군과의 비교에서는 아픽사반군이 14%(HR 0.859; 95% CI 0.745~0.991), 에독사반군이 21%(HR 0.786; 95% CI 0.652~0.944) 낮았다.

에독사반군과 아픽사반군의 허혈성 뇌졸중 발생 위험은 비슷했고(HR 0.915; 95% CI 0.765~1.092), 다비가트란군과 리바록사반군도 차이가 없었다(HR 1.012; 95% CI 0.891~1.146).

출혈 위험 평가에서는 다비가트란이 반등했지만 리바록사반은 날지 못했다. 지금까지 발표된 연구 결과들과 유사하게 이번 연구에서도 출혈 위험은 리바록사반의 발목을 잡았다. 

주요 출혈 발생 위험은 리바록사반군과 비교해 △다비가트란군 21%(HR 0.787; 95% CI 0.679~0.910) △아픽사반군 23%(HR 0.767; 95% CI 0.659~0.876) △에독사반군 29%(HR 0.713; 95% CI 0.593~0.851) 낮았다. 다비가트란군, 아픽사반군, 에독사반군 간의 주요 출혈 발생 위험은 모두 유의한 차이가 없었다. 

이어 세부 분석에서는 두개내출혈 위험의 경우 다비가트란군과 에독사반군이 리바록사반과 아픽사반군보다 낮았고, 위장관 출혈 위험은 리바록사반군이 다른 NOAC군 대비 의미 있게 높았다. 

최 교수는 "기존 연구를 보면 리바록사반의 출혈 위험은 일관되게 확인되는 것 같다"면서 "출혈 위험이 높은 환자에게는 리바록사반보다는 세 가지 NOAC을 우선 선호할 수 있을 것"이라고 밝혔다.  

다만 이번 연구는 비무작위 관찰연구로 진행됐으며 보정하지 못한 변수들이 있어 해석에 유의해야 한다. 

최 교수는 "이번 연구는 현재 치료 중인 NOAC을 특정 약제로 변경해야 한다는 것을 보기 위해 진행한 연구가 아니다"면서 "본 결과로 모든 NOAC 치료를 결정할 수 없다. 임상에서 환자에게 맞는 NOAC을 결정할 때 참고할 수 있는 근거 자료가 될 것"이라고 설명했다.

이어 그는 임상에서는 심방세동 환자 특징을 고려해 최종 NOAC을 선택해야 한다고 조언했다.

그는 "어떤 NOAC을 처방할지는 환자 특징을 고려해 진료지침에 따라 결정해야 한다"면서 "네 가지 NOAC 중 한 가지를 잘 선택하는 것도 필요하지만, 환자에게 적정 용량의 NOAC을 처방하고 환자들이 NOAC을 잘 복용할 수 있도록 의료진이 도와주는 것도 중요하다"고 강조했다.