HER2양성 유방암 치료의 최신지견과 허쥬마의 Real World Data
HER2양성 유방암 치료의 최신지견과 허쥬마의 Real World Data
  • 메디칼라이터 메디컬라이터부
  • 승인 2019.06.28 10:14
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<strong>좌장</strong><왼쪽부터><br><strong>노우철</strong> 원자력병원 유방암센터장 / 한국유방암학회 前 이사장<br><strong>김성배</strong> 울산의대 교수 / 서울아산병원 종양내과<br><strong>박성환</strong> 대구가톨릭의대 교수 / 대구가톨릭대병원 유방갑상선외과<br>
좌장<왼쪽부터>
노우철 원자력병원 유방암센터장 / 한국유방암학회 前 이사장
김성배 울산의대 교수 / 서울아산병원 종양내과
박성환 대구가톨릭의대 교수 / 대구가톨릭대병원 유방갑상선외과

최근 ‘HER2양성 유방암 치료의 최신지견과 허쥬마®의 Real World Data’를 주제로 심포지엄이 개최됐다. 좌장은 원자력병원 노우철 유방암센터장(한국유방암학회 前 이사장), 울산의대 김성배 교수, 대구가톨릭의대 박성환 교수가 맡았으며, 연세의대 정준 교수, 계명의대 박건욱 교수, UCSF Hope S. Rugo 교수, 연세원주의대 임승택 교수가 차례로 강연했다. 본지는 이날의 강연 내용을 요약·정리했다.

 

정준
연세의대 교수
강남세브란스병원 유방외과

 HER2양성 조기 유방암 환자에서 허쥬마® 선행화학요법 국내 Real World Data 

Trastuzumab 바이오시밀러의 동등성 평가시험 

Trastuzumab (허셉틴®)은 유방암 환자의 20-30% 정도를 차지하는 HER2 (Human Epidermal growth factor Receptor 2, 인간상피증식인자수용체2형) 양성 유방암 대상 표준 치료제로, 2017년 기준 전세계 70억 USD (한화 약 8조 3천억원)의 매출액을 기록한 의약품으로 국내에서도 1,000억원에 육박하는 매출을 기록하고 있다. 

다만 우수한 효과와 안전성에도 높은 가격이라는 장애물이 존재했는데, 국내에서는 바이오시밀러 제품의 등장으로 환자 접근성이 개선되고 있다. 현재 국내 승인받은 trastuzumab (허셉틴®)의 바이오시밀러는 셀트리온의 허쥬마®, 삼성바이오에피스의 삼페넷®이 있다. 

국내에서 승인받은 trastuzumab 바이오시밀러 2개 제품(셀트리온 허쥬마, 삼성바이오에피스 삼페넷)의 주요 임상 연구는 조기 유방암 환자를 대상으로 대조약인 허셉틴 투여군과의 효과와 안전성을 비교했다.

2개 제품(허쥬마, 삼페넷) 모두 각각 대조약과 동등성을 입증하기 위해 안전성 측면에서는 투여 후 이상사례 발생을, 효과 측면에서는 장기 생존율과 높은 연관성을 가진 pCR rate (pathologic Complete Response rate, 병리학적 완전 관해율)를 비교했다.

구체적으로 두 제품 모두 Stage I-IIIa의 수술가능한 HER2 양성 조기유방암 환자를 대상으로 수술 전 선행화학요법(neoadjuvant)으로 FEC (Fluorouracil+Epirubicin+Cyclophosphamide) +Docetaxel과 병용 투여했으며, 안전성 지표인 이상사례 발생에는 대조약인 허셉틴과 차이가 없음을 입증했다.

효과 측면에서도 1차 유효성 임상평가지수인 pCR rate 결과, 허쥬마와 삼페넷 모두 각각 대조약인 허셉틴과 동등성을 입증했다.

허쥬마의 경우, 총 504명 조기유방암 환자 중 256명이 대조약인 허셉틴을, 248명이 허쥬마를 수술 전 선행화학요법으로 투여 받았다.

pCR rate에서 허쥬마 투여군 248명은 46.8%, 대조약인 허셉틴 투여군 256명은 50.4%의 결과를 보이며, 양군간의 차이가 동등성 구간(equivalence margin)으로 설정한 -0.15 ~ 0.15 (difference of pCR)와 -0.74 ~ 1.35 (ratio of pCR) 모두에 포함됐기에 국내 식약처 및 EMA (European Medicines Agency), FDA (Food and Drug Administration)로부터 허셉틴과 동등성을 입증한 바이오시밀러로 허가 받았다.

강남세브란스병원의 임상 사용 결과 

강남세브란스병원에서 2015년 4월부터 2019년 3월까지 TCHP (Taxane + Carboplatin + Trastuzumab + Pertuzumab) 선행화학요법을 투여받은 113명의 환자를 대상으로 분석했을 때, 이 중 70명은 trastuzumab (허셉틴®)을 투여했고, 43명은 CT-P6 (허쥬마®)를 투여했다.

실제 투여 이후 측정된 전체 환자군의 pCR 비율은 허셉틴군에서 58.6%, 허쥬마에서 74.4% (p=0.015)로 바이오시밀러 제품인 허쥬마 투여 환자의 관해율이 높게 나타났다.

호르몬수용체(hormone receptor, HR) 양성 여부로 환자군을 구분해보면 호르몬수용체 음성 환자 대상에서의 pCR 비율은 허셉틴군 73.1%와 허쥬마 76.9% (p=0.377)로 양군간 차이가 미미했으나, 호르몬수용체 양성 환자에서는 허셉틴군 42.9% 대비 확연히 높은 70.6% (p=0.013) 의 pCR 비율을 허쥬마군이 보였다. 

다만, 단일기관에서의 비교적 소규모 환자군을 대상으로 한 결과이기에 허쥬마의 pCR 비율이 더 높게 나타난 구체적인 이유는 아직까지 알 수 없어, 다른 기관을 포함한 대규모 환자를 대상으로도 동일한 결과를 나타내는지 분석할 필요가 있겠다.

요약하면 바이오시밀러는 제약시장의 생태계에서 계속적으로 증가할 것으로 생각된다. 그리고 허쥬마와 같은 허셉틴 바이오시밀러는 환자나 의사에게 다양한 선택을 할 수 있도록 도울 것이다. 약 1년간 실제 사용 경험을 통해 바이오시밀러 허쥬마가 대조약 허셉틴과 비교해, 효과와 안전성에서 동등함을 알게 됐다.

 

박건욱
계명의대 교수
동산병원 혈액종양내과

 HER2양성 전이성 유방암 환자에서 허쥬마® 국내 Real World Data 

전이성 유방암

전이성 유방암(metastatic breast cancer, MBC)은 유방 외 부위로 악성 종양이 전이된 것을 의미하며, 대표적인 전이 부위로는 뼈, 폐, 간, 림프절, 흉벽, 뇌 등 어느 장기나 다 발생 가능하다.

호르몬수용체(HR) 양성의 경우는 뼈가 제일 흔하며 HER2 양성이나 TNBC (triple negative breast cancer)는 내장(viscera)이 많다. 흥미롭게도 HR 또는 HER2 양성인 환자들이 좋은 예후를 나타냈다는 점이 주목할 만하다. 약 20년 만에 HER2+ MBC 치료에서 HER2를 치료 표적으로 하는 것이 중요한 과정이 됐고, 심지어 HER2 양성으로 판정이 나는 것이 긍정적인 전망으로 여겨진다.

2017년 ABC (advanced breast cancer) 4 가이드라인에서 업데이트 된 내용 중, 증상이 심하고 질병의 빠른 악화로 인해 다른 치료 기회가 없다고 생각되는 환자들에게 호르몬수용체 유무를 불문하고, 내장의 위기(visceral crisis) 발생 유무가 치료 방식의 중요한 결정의 요소가 된다고 설명했다. 

실제 유방암 환자 대상 1차 치료

HER2를 표적으로 하는 약물은 trastuzumab, pertuzumab, T-DM1, lapatinib이 있다. 어떤 약제를 선택할지 알아보고자 CLEOPATRA 연구에서는 전이성 유방암 환자에게서 trastuzumab 단독투여군과 trastuzumab + pertuzumab 병용투여군을 비교했다. 

연구 결과 반응률(response rate, RR)이 단독은 65.2%, 병용요법은 80.2%로 유의한 차이가 있었다.

또한 전체 생존율(overall survival, OS)이 56.5개월로 trastuzumab 단독투여군 40.8개월 대비 15.7개월 더 나은 결과라는 점이 주목할 만하다. 또 HER2양성, HR양성 전이성 유방암 환자에서 내분비치료(endocrine therapy, ET)+HER2 치료를 trastuzumab 단독, lapatinib 단독 또는 dual blockade with trastuzumab+lapatinib으로 나눠 평가했다.

결과는 ET+trastuzumab+lapatinib의 무진행 생존기간(progress free survival, PFS)이 11.0개월로 ET+trastuzumab 5.7개월에 비해 38% 위험 감소효과(HR=0.62)를 지닌 것으로 dual blockade HER2 치료법이 추천될 수 있다(p=0.0064). 

NCCN (National Comprehensive Cancer Network) 가이드라인에 따르면 pertuzumab+trastuzumab+docetaxel이 선호되는 요법이다. 국내에서도 pertuzumab이 보험 급여 적용된다.

실제 동산의료원에 내원한 환자의 사례에서 docetaxel/허쥬마/pertuzumab 병용요법을 사용한 유방암 환자의 3개월 추적관찰 결과, 종양의 크기가 현저하게 줄어들어 분명한 치료효과를 확인할 수 있었다. 

NCCN 가이드라인에서도 자료가 제한적이나 유지요법을 지지하고 있다. Trastuzumab 사용 유지 기간에 있어서 NCCN과 ABC 가이드라인에서는 공통적으로 이상반응이 심하거나 내성을 보일 때까지라고 했다.

ABC4 가이드라인에 따르면 완전관해를 달성하는 환자에게 HER2치료법의 최적화된 유지 기간은 치료제의 독성에 대한 판단과 경제적인 부담 비용에 맞춰야 한다. 국내 보험에서는 아직까지 급여 인정이 불분명하다.

요약 

HER2 표적치료는 HER2양성 환자의 전이성 유방암에 있어 좋은 예후를 기대할 수 있는 치료가 됐다. 이전에 HER2 양성 전이성 유방암을 치료하지 않은 환자들에게 taxane+trastuzumab+pertuzumab을 함께 쓰는 것이 추천된다.

적절한 치료 기간은 아직까지 불명확하기에 치료 독성이나 환자의 경제적인 부담, 비용을 고려해야 한다. 완화 치료 선택은 종양 상태와 이전 치료 기록, 환자의 치료법 선호도에 있어서 달라지며, 환자와 진료의의 진솔한 대화가 필요하다. 무엇보다, 완화 치료 선택의 폭을 넓히기 위해서는 보험 급여 확대가 우선시 돼야 할 것이다.

 

Hope S. Rugo, MD
UCSF 교수
혈액종양내과

 1cm 이하 LN음성 HER2양성 조기 유방암 환자의 적절한 치료방법 

유방암 아형에 따른 Trastuzumab 효과 

표적치료제의 등장은 HER2양성 유방암 환자들의 예후를 현저하게 개선시켰다. 그렇지만 trastuzumab 보조 요법 임상 3상에서 1cm 이하의 종양은 제외됐기 때문에 HER2 양성이면서 림프절 음성인 2cm 이하 크기의 유방암 환자에서는 어떻게 접근해야 할 것인가에 대한 연구가 진행됐다.

McArthur 등의 연구에 따르면, 2cm 이하의 HER2 양성 종양을 trastuzumab과 치료되지 않은 대조군을 비교한 코호트 연구에서 종양 크기가 1cm 이하인 환자들을 3년 추적관찰 시 원격무재발생존율(distant recurrence free survival, DRFS)은 양 군 모두에서 높았다. 그러나 침습성무병생존율(invasive disease free survival, IDFS)은 78% 대 95%로 비치료군에서 유의하게 낮았다.

MD Anderson연구와 NCCN 연구에 따르면, 종양의 아주 작은 크기를 무시하고, HER2 양성 유방암 환자들의 무병생존율(disease free survival, DFS)이 HER2음성 환자들보다 현저히 낮았다. 또한, 림프절 양성인 종양 크기가 작은 환자들은 trastuzumab 사용함으로써 전체 생존율(OS)이 향상됐다.

1기 HER2 양성 유방암의 치료 접근

암의 크기가 작은 환자들에게는 강도 높은 화학요법을 장기간 치료하는 것 보다, 치료의 강도를 낮추고 치료 기간을 줄이는 것이 합리적일 것이다. APT (Adjuvant Paclitaxel and Trastuzumab) 연구에서는 3cm 이하의 유방암에서 HER2양성 유방암 환자를 대상으로 trastuzumab과 paclitaxel을 함께 12주간 투여했다.

연구대상의 50%가 T1a 또는 T1b종양이 있었고, 이들 대다수는 호르몬 수용체(HR)가 양성이었다. 연구 결과 HR 양성인 환자는 3년 DFS가 98.5%였고, HR 음성의 경우 99.2%였다.

여러 연구 결과, 대다수의 1기 HER2양성 유방암 환자들에게는 paclitaxel과 trastuzumab 사용하는 것이 새로운 표준 치료법이라고 생각할 수 있다. 병소가 작은 환자에게 독성이 낮은 요법을 사용하기 위한 여러 연구를 진행 중이다. 궁극적인 목표는 개별화된 치료를 제공해서 질병 결과를 최선으로 하고 항암 요법의 독성 반응을 최소화하는 것이다.

 

임승택
연세원주의대 교수
원주세브란스기독병원
혈액종양내과

 1cm 이하 LN음성 HER2양성 유방암의 국내 Real World Data 

국내 유방암 치료 현황

Trastuzumab을 이용한 HER2양성 유방암 치료에 대한 예후는 발전이 되고 있지만, 1cm 이하, 림프절(lymph nodes, LN) 음성인 HER2양성 유방암 치료법에 대한 데이터는 부족하다. 2019년 NCCN 가이드라인을 보면 종양 크기 1cm 이하, 림프절 음성인 환자들에게 보조화학요법을 사용할 것을 고려하라는 지침이 제시됐다.

3000명 이상의 환자가 참여한 네덜란드 cancer registry 연구 결과에서는 T1a나 T1c에서는 보조요법 유무에 따른 차이가 크기 때문에 T1 환자들에게 보조치료를 해야 된다는 결론을 얻을 수 있었다.

또 APT (adjuvant paclitaxel and trastuzumab study)에 따르면 HER2 양성, 3cm 이하의 림프절 음성 혹은 N1mic가 있는 환자를 paclitaxel과 trastuzumab을 매주 12주 동안 사용했을 때, 현저한 개선을 보여줬다.

우리나라에서는 사전 신청해야만 사용 가능한 요법으로, 우리도 이런 치료 방법을 더 적극적으로 고려해야 할 것이다.

국내 병원 리얼월드 데이터

연세 세브란스 3개 병원에서는 종양의 크기가 1cm 이하이고, 림프절 음성인 유방암 환자들의 수술 이후 예후 판단과 pT stage (T1a vs. T1b), 호르몬수용체 유무(HR+ vs. HR-)에 따라 달라지는 치료 방법, 그리고 보조 요법(항암화학요법, 호르몬치료, trastuzumab)의 효과를 알기 위해 연구를 진행했다.

2005년 1월부터 2016년 7월 사이에 진단된 500명 정도의 환자를 대상으로 했다. 베이스라인 특징을 보면 pT1b에서 trastuzumab을 사용한 예가 pT1a보다 약 2배 정도 많았고, 보조요법을 사용한 예는 pT1b에서 약 45%로 pT1에 비해 4배 정도 많았다.

결과를 보면 호르몬수용체가 양성일 경우에는 보조항암제 시행 여부에 따라서 예후의 차이를 보이지 않았으나, 호르몬수용체 음성에서는 보조항암제를 시행 받은 환자들의 무병생존율이 개선되는 결과를 나타냈다.

이 자료가 갖는 한계도 있겠지만, 결론적으로 T1b인 HR음성 환자에서는 보조요법이 효과적이라는 것을 의미하며 향후 대규모의 후속 연구를 계획 중에 있다.

정리·메디칼라이터부


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