[메디칼업저버 박선혜 기자] 면역항암제 반응을 가늠할 수 있는 바이오마커인 'PD-L1 발현율'을 뛰어넘는 새로운 바이오마커를 찾기 위한 도전이 이어지고 있다.

최근 면역항암제의 다양한 병용요법 조합을 확인하기 위한 시도가 연구 트렌드로 자리 잡았지만, PD-L1만으로 치료 효과를 기대할 수 있는 환자를 찾기에는 충분하지 않기 때문이다.

PD-L1의 불충분 영역을 보완할 수 있는 새로운 바이오마커로 종양변이부담(Tumor Mutational Burden, TMB)이 떠오르고 있으며, 이를 조직검사가 아닌 혈액검사로 확인하는 방법도 눈길을 끈다. 

서울시 보라매병원 김진수 교수(혈액종양내과)는 14일 세종대 컨벤션센터에서 열린 '2019년 대한흉부심장혈관외과학회 제33차 춘계통합학술대회'에서 '폐암에서의 새로운 치료제와 임상시험'을 주제로 발표했다.

지난해 1월부터 최근까지 미국식품의약국(FDA)이 승인한 폐암 신약 또는 적응증을 추가한 치료제는 펨브롤리주맙, 아테졸리주맙, 라로트렉티닙 등 12개다. 일반적으로 1만개의 후보 물질 중 1개 신약만이 FDA 승인을 받고 허가까지 15년에 달하는 긴 시간이 걸리는 점을 비춰보면 폐암 분야에서 표적치료제, 면역항암제 등의 발전 속도가 빠르다고 볼 수 있다. 

특히 면역항암제의 다양한 병용요법 조합을 확인하기 위한 연구가 활기를 띠면서 폐암 치료의 패러다임 변화가 감지된다. 

다만 병용요법으로 치료 효과가 나타날 수 있지만 탁월한 효과를 볼 수 있는 환자군을 선별하기가 쉽지 않다는 한계점이 있다.  

진행성 비소세포폐암 환자의 1차 치료로서 항암화학요법과 면역항암제 니볼루맙(제품명 옵디보)+이필리무맙(여보이) 병용요법을 비교한 CheckMate 227 연구 결과에서 그 어려움을 확인할 수 있다.

CheckMate 227 연구는 PD-L1 발현 외 새로운 바이오마커를 발굴하는 것을 하나의 목표로 두고 진행됐다. 결과에 따르면, TMB가 높은(10mutation/megabase 이상) 진행성 비소세포폐암 환자 중 니볼루맙+이필리무맙 병용요법군의 무진행 생존기간이 우수했다. 질병 진행 또는 사망 위험도 낮았다.

이와 달리 TMB가 낮은(10mutation/megabase 미만) 환자군은 니볼루맙+이필리무맙 병용요법에도 유의미한 치료 혜택이 나타나지 않았다.

이 결과를 근거로 개발사는 지난해 6월 FDA에 폐암 1차 치료제로서 니볼루맙+이필리무맙 병용요법을 승인 요청했지만, 올해 1월 이를 자진 철회했다. 

추가 분석 결과, TMB가 높은 환자군에서 니볼루맙+이필루맙 병용요법군과 항암화학요법군의 전체 생존율은 의미 있는 차이가 없었기 때문이다(HR 0.77; 95% CI 0.56~1.06). 

TMB가 낮은 환자군도 앞선 결과와 유사하게 치료에 따른 전체 생존율의 통계적 차이가 없었다(HR 0.78; 95% CI 0.6~1.00).

이에 개발사는 향후 PD-L1 발현율과 TMB와의 연관성 자료를 보강해 FDA에 추가 제출하기로 했다.

김 교수는 새로운 바이오마커를 찾기 위해 조직이 아닌 혈액에서 TMB(bTMB)를 확인하는 시도가 이뤄지고 있다고 설명했다. 혈액을 이용한다면 폐암 환자의 조직을 직접 떼어내는 침습적인 조직생검의 한계점을 극복할 수 있다. 

지난해 아테졸리주맙(티쎈트릭) 임상연구인 POPLAR과 OAK 연구 참가자들의 혈장 샘플을 이용해 진행한 후향적 연구 결과는 바이오마커로서 bTMB의 가능성에 힘을 싣는다(Nat Med 2018;24(9):1441-1448)

차세대염기서열분석법(NGS)을 이용한 유전자 패널 검사(NGS 검사)로 치료 효과를 보이는 환자군을 찾은 결과, bTMB가 16mutation/megabase 이상인 환자군에서 아테졸리주맙의 치료 효과를 기대할 수 있었다. 

김 교수는 "다양한 기준(cut-off)을 적용했을 때 bTMB가 16mutation/megabase 이상인 환자군에서 조금 더 의미 있는 결과가 나타났다. 실제 이 기준을 토대로 치료했을 때 효과 차이가 있는지 보기 위한 연구가 진행되고 있다"며 "조직생검의 한계점이 있으므로 혈액으로 바이오마커를 찾는 시도가 현재 진행되고 있다"고 밝혔다.

이어 "다만 혈액에 포함된 DNA 양이 많지 않아 진단 시 검체량이 많이 필요하다. 또 많은 유전자를 모두 검사하기는 어렵다"면서 "조직생검과 비교해 확인할 수 있는 유전자 범위도 적다. 아직까진 보완해야 할 부분이 있다"고 설명했다.