[메디칼업저버 박선혜 기자] 하나의 심혈관계 영향 연구(CVOT)에서 두 가지 항당뇨병제가 함께 빛을 발했다. 주인공은 DPP-4 억제제 리나글립틴과 설포닐우레아계 글리메피리드다.

두 가지 항당뇨병제는 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 진행된 CVOT인 CAROLINA 연구에서 유사한 심혈관 안전성을 입증했다.

리나글립틴은 지난해 발표된 CARMELINA 연구를 통해 심혈관질환 위험을 높이지 않는다는 긍정적인 성적표를 받았다. 이에 더해 CAROLINA 연구에서 주요 심혈관계 사건(MACE) 발생 위험을 높이지 않은 것으로 나타나 심혈관에 안전한 치료제라는 입지를 공고히 다지게 됐다.

반전의 주인공은 글리메피리드다. 심혈관 안전성을 확보한 리나글립틴과 비교해 MACE 위험을 높이지 않음을 이번 연구에서 확인하면서 수십년간 이어졌던 설포닐우레아계가 심혈관에 위험한 약이라는 오명을 벗게 된 것.

CAROLINA 연구 결과는 7~11일 미국 샌프란시스코에서 개최된 미국당뇨병학회 연례학술대회(ADA 2019)에서 10일 공개됐다.

CAROLINA, 리나글립틴 vs 글리메피리드 비교 최초 연구

CAROLINA 연구는 항당뇨병제 CVOT 중 가장 장기간 진행됐고 위약이 아닌 리나글립틴과 글리메피리드를 비교한 최초 활성대조군(active-comparator) 연구라는 두 가지 의미를 가진다.

연구에는 심혈관질환 위험이 증가했거나 심혈관질환을 동반한 제2형 당뇨병 환자이면서 메트포르민 또는 다른 항당뇨병제 등 표준치료를 받는 환자가 모집됐다. 

표준치료를 기반으로 리나글립틴 또는 글리메피리드를 추가했다는 점에서 결과 공개 전부터 메트포르민 등 표준치료의 최적 병용 파트너에 대한 답을 줄 수 있을 것으로 기대를 모았다.

2010~2018년 43개국 600여곳에서 제2형 당뇨병 환자 6033명이 연구에 포함됐다. 나이는 40~85세, 당뇨병 유병 기간(중앙값)은 6.2년이었다.

전체 환자군은 리나글립틴 5mg 1일 1회 복용군(리나글립틴군, 3023명)과 글리메피리드 1일 최대 4mg 복용군(글리메피리드군, 3010명)에 무작위 분류됐다.

추적관찰(중앙값)은 6.3년간 진행됐다. 1차 종료점으로 심혈관질환에 의한 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중(3P-MACE) 등을 종합해 평가했다. 

글리메피리드, 리나글립틴과 유사한 심혈관 안전성 확인

최종 결과, 리나글립틴군과 글리메피리드군의 심혈관질환 발생 위험은 의미 있는 차이가 없었다.

1차 종료점 발생률은 리나글립틴군 13.2%, 글리메피리드군 13.3%로 단 0.1%p 차이에 그쳤고, 그 위험도 유사했다(HR 0.98; 95% CI 0.84~1.14).

앞선 결과와 유사하게 심혈관질환에 의한 사망 위험(HR 1.00; 95% CI 0.81~1.24)과 비심혈관질환에 의한 사망 위험(HR 0.82; 95% CI 0.66~1.03)도 치료에 따른 유의미한 차이가 나타나지 않았다.

학계는 전체 결과 중 리나글립틴과 글리메피리드가 비슷한 심혈관 안전성 성적표를 받은 점에 주목했다.

리나글립틴이 CARMELINA 연구에서 심혈관 안전성을 확보한 만큼, 이번 연구를 통해 설포닐우레아계가 심혈관질환에 의한 사망 위험을 높인다는 꼬리표를 적어도 글리메피리드는 떼어낼 수 있다는 기대다.

연구를 이끈 미국 텍사스대 사우스웨스턴병원 Julio Rosenstock 교수는 "리나글립틴은 위약과 비교한 CARMELINA 연구에서 심혈관 안전성을 확보했다"며 "이를 비춰봤을 때 이번 연구 결과는 수십년간 해결하지 못했던, 설포닐우레아계가 심혈관질환에 의한 사망 위험을 높인다는 논란에 대해 답을 줄 수 있다"고 강조했다.

연구에 참여한 Nikolaus Marx 교수는 "1960년대 진행된 UGDP(University Group Diabetes Program)에서 1세대 설포닐우레아계가 심혈관질환에 의한 사망 위험을 높인다고 발표돼 학계에서는 이 약물이 심혈관에 안전한지에 대한 의문이 있었다"면서 "CAROLINA 연구에서 글리메피리드는 리나글립틴과 비교해 상대적으로 심혈관질환 위험을 높이지 않았다. 이는 글리메피리드를 복용하는 환자들이 안심할 수 있는 결과"라고 의미를 부여했다. 

저혈당·체중 증가 위험은 리나글립틴이 낮아

다만 메트포르민 등 표준치료의 병용 파트너로서는 리나글립틴이 글리메피리드보다 더 안전하다는 결과지를 받았다. 저혈당, 체중 증가 위험은 리나글립틴군 대비 글리메피리드군에서 높았던 것. 

연구자 평가에 따라 저혈당이 1회 이상 발생한 환자군을 확인한 결과, 리나글립틴군이 10.6%, 글리메피리드군이 37.7%로 두 군간 약 27%p 차이가 확인됐다. 게다가 저혈당 발생 위험은 리나글립틴군이 글리메피리드군보다 73% 낮았다(HR 0.23; 95% CI 0.21~0.26).

이와 함께 평균 체중은 리나글립틴군이 글리메피리드군 대비 1.5kg 감량 효과가 나타났다(95% CI -1.8~-1.3).

Rosenstock 교수는 "글리메피리드군이 리나글립틴군보다 저혈당 위험이 유의하게 높았고 체중 증가도 있었다. 이는 리나글립틴이 글리메피리드보다 더 안전하다는 것을 의미한다"며 "임상에서는 항당뇨병제를 결정할 때 비용과 함께 추가로 이러한 안전성 측면을 고려해야 할 것"이라고 조언했다.