CARES 연구, 여러 논문에서 오류 지적
FREED, FEATHER 연구 등이 CARES 연구와 반대되는 연구결과 발표

24일 서울대병원에서 열린 대한약물역학위해관리학회에서 중앙대병원 송정수 교수가 폐북소스타트의 심혈관질환 위험성에 대한 논란에 대해 발표했다.
24일 서울대병원에서 열린 대한약물역학위해관리학회에서 중앙대병원 송정수 교수가 폐북소스타트의 심혈관질환 위험성에 대한 논란에 대해 발표했다.

[메디칼업저버 박선재 기자]  지난해부터 이슈가 되고 있는 통풍치료제 페북소스타트 제제의 심혈관계 부작용 문제는 사그라들 것으로 보인다. 

최근 문제가 됐던 심혈관계 부작용이 여러 논문에서 몇 가지 오류가 지적되고 있어서다. 

논란이 된 논문은 지난해 3월 William B. White 박사 등이 'Cardiovascular Safety OF febuxostat or Allopurinol in Patients with Gout'라는 제목으로 NEJM에 게재한 CARES 연구다(www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1710895).

페북소스타트의 심혈관계 안전성에 대한 6000여 명 대상 대규모 임상인 CARES 연구를 요약하면 이렇다. 

연구팀은 페북소스타트군과 알로퓨리놀군의 심혈관 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중, 비안정형 협심증 환자의 긴급 재개통술 등을 포함하는 복합 심혈관 사건 발생률을 1차 종료점으로 연구했다. 

그 결과 1차 종료점은 페북소스타트군과 알로퓨리놀군이 각각 10.8%와 10.4%로 유사했다(HR 1.03 97% CI 0.87-1.23, P=0.66, 비열등성 P=0.002).

문제는 2차 종료점이었다.

패북소스타트군이 심혈관 사망 발생 위험에서 34% 높았던 것(HR 1.34 95% CI 1.03-1.73, P=0.034). 또 모든 원인에 의한 심혈관 사망 또한 22% 증가하면서 안전성 문제가 발생했다(HR 1.22 95% CI 1.01-1.47, P=0.04).

결국 미국 식품의약국(FDA)이 페북소스타트 제제가 알로퓨리놀에 비해 사망 위험이 높다고 발표했고, 미국은 1차 약제에서 2차 약제로 강등시켰다. 

우리나라 식품의약품안전처도 안전성 서한을 통해 심혈관계 위험성을 알리고 가슴통증, 호흡곤란 등 이상증상이 나타나면 즉시 진료 받도록 안내한 바 있다. 

CARES 연구의 헛점은 이것? 

그런데 최근 페북소스타트의 심혈관 부작용 문제를 제기한 CARES 연구가 잘못됐다는 지적과 더불어 이를 뒷받침 하는 논문들이 발표되면서 분위기가 달라지고 있다. 

24일 서울대병원에서 열린 대한약물역학위해관리학회 춘계학술대회가 열렸다.

발표자로 나선 중앙대병원 송정수 교수(류마티스내과, 통풍연구회 회장)는 미국 내에서도 CARES 연구에 대한 지적이 있다고 발표했다. 

우선 치명적인 CV 종료점과 그렇지 않은 종료점이 일관적이지 않다는 점이다. 또 사망한 사람 85%가 약물을 중단한 이후 발생했다는 점과 연구에서 탈락한 사람들이 50% 이상이라는 점도 문제가 있다고 꼬집었다.

이외에도 대조군 연구가 없고, 생물학적 타당성에 대한 의문도 있다고 언급했다. 

한국인 관점에서도 CARES 연구를 들여다봐야 한다는 게 송 교수의 주장이다. 

송 교수는 "미국인이 아닌 한국인이라는 점도 고려해야 하고, 한국인은 고요산혈증을 알아보는 유전자 검사인 HLA-B5801에 양성인 사람이 많아 미국인에 대해 약물반응이 다르다. 따라서 알로퓨리놀 부작용이 미국인에 비해 더 많다"며 "CARES 연구에는 NSAIDS가 더 많이 사용됐고, 이로 인한 심혈관계 위험은 계산하지 않았다"고 지적했다. 

CARES 연구를 반격하는 논문들 등장 

CARES 연구가 파장을 불러오자 이후 몇 가지 연구가 진행됐다 

그런데 이들 연구에서는 CARES 연구와는 다른 결과들이 나와 CARES 연구를 코너로 몰기 시작했다. 

우선 2018년 6월 MaryAnn Zhang 교수 등이 Circulation 온라인에 발표한 'Assessment of Cardiovacular Risk in Older Patients with Gout Initiating Feboxostat versus Allopurinol : A population-Based Cohort Study'다.

이 연구 결과 모든 원인에 의한 사망이 페북소스타트에서 증가하지 않았고, 장기간 페북소스타트를 사용한 사람에게서도 사망이 증가하지 않았던 것.

Zhang 교수팀 연구 이후에도 FAST 연구, FREED 연구, FEATHER 연구 등이 진행됐다.

FREED 연구는 페북소스타트(n=537)군과 비페북소스타트(n=533)군을 비교한 것이다. 1차 종료점은 뇌졸중, 비치명적인 심장동맥질환, 입원해야 할 정도의 심부전 등이었는데, 페북소스타트군이 23.3%, 비페북소스타트군이 28.7%였다. 페북소스타타트가 심혈관 부작용이 더 적었던 것이다.  

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FREED 연구 결과 심장관련 부작용이 페북소스타트군 23.3%, 비페북소스타트군이 28.7%로 나타났다.

송 교수는 "FREED 연구 결과 페북소스타트를 투여받은 환자가 요산 수치가 낮아져 뇌혈관, 심혈관, 신장 이벤트를 예방할 수 있었다"며 "페북소스타트가 만성신장질환 진행과 발전을 예방할 수 있다고 나왔다"고 발표했다.

또 "일본 Kenjiro Kimura 교수 등이 진행한 FEATHER 연구에서는 대조군보다 페북소스타트군이 심근경색이나 심부전 등 심혈관부작용이 더 적었다"고 덧붙였다. 

송 교수는 가장 최근에 나온 논문이라며 올해 5월 영국류마티스학회 저널(Rheumatology)에 분당서울대병원 강은하 교수(류마티스내과)의 논문을 소개했다.

2002~2015년까지 국민건강보험에 등록된 페북소스타트와 알로류리놀을 처방받은 통풍 환자에 대한 코호트 연구를 한 논문이다.

1차 종료점은 심근경색, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작, 또는 관상 동맥 혈관 재개 통술의 종합 심혈관 위험도의 확인이었다. 이차 종료점은 모든 원인으로 인한 사망률이었다.

송 교수는 "100인년(person-years)당 심혈관 발병률은 페북소스타트가 1.84, 알로퓨리놀이 1.89였고, HR도 두 성분 간 유의미한 차이가 없었다"며 "모든 원인에 의한 사망률도 유의미한 차이를 발견할 수 없었다고 나왔다"고 말했다. 

페북소스타트, 일차 약물로 유용 

논란을 정리하면서 송 교수는 페북소스타트는 통풍 환자에게 유용한 약물이라고 말했다. 
높은 심혈관 위험이 있거나 HLA-B5801 음성환자라면 알로퓨린 고려해야 하지만, 요산저하요법(ULT)의 일차약물로 사용할 수 있다는 얘기다. 

송 교수는 "통풍 환자는 원래 심혈관 위험과 사망률, 모든 원인의 사망률이 증가돼 있어 치료 약물과 상관없이 환자의 혈압, 혈당, 흡연, 이상지질혈증 등을 관리하는 것이 중요하다"며 "약물에 따른 ULT 효과와 안전성에 대한 의구심이 있다. 따라서 한국인을 대상으로 하는 대단위 임상연구가 필요하다"고 강조했다.

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