최근 개최된 2019 춘계심혈관통합학술대회에서는 ‘본태성 고혈압에서 Fimasartan의 최근 임상시험 결과’를 주제로 심포지엄이 개최됐다. 이번 심포지엄에서는 전남의대 정명호 교수와 서울의대 채인호 교수가 좌장을 맡았으며, 서울의대 박진주 교수와 전남의대 홍영준 교수가 각각 강연했다. 본지는 이날의 강연 내용을 요약·정리했다.

 고혈압 환자에서 Fimasartan의 효과 

심혈관질환 예방과 항고혈압제의 선택

주요 위험인자 중 하나인 고혈압에 있어 환자의 혈압을 10mmHg 정도 낮추면, 심근경색, 뇌졸중, 심부전의 발생 위험이 낮아지고, 전체 사망률은 약 10% 정도 낮아지는 것으로 밝혀졌다. 

치료 약제는 1940년대 말초교감신경차단술로부터 시작된 이래 혈관이완제, 이뇨제, 알파차단제, 베타차단제, 칼슘채널차단제(CCB), ACE 억제제가 개발됐고, 1990년~2000년대에 ARB가 출현해서 현재 9가지 종류가 사용 중이며, 가장 최근에 개발된 ARB 제제는 우리나라에서 개발된 Fimasartan이다. 

항고혈압제는 동반질환과 환자의 위험요소를 고려해서 선택되는데, ACE 억제제 또는 ARB는 모든 동반질환에 대한 적응증이 허가돼 있다. 이는 심뇌혈관 질환에 의한 사망에 이르기까지의 모든 과정에서, 어떤 지점에서 개입해도 심혈관질환의 진행을 예방하고 심장을 보호하는 효과를 가지고 있기 때문이다. 

Fimasartan의 약동학적 특성
로 처음 개발된 Losartan은 구조식에 imidazole 환이 존재했지만 Fimasartan은 pyrimidine 환이 존재한다. AT₁ 수용체와 결합할 수 있는 Losartan의 수소 결합이 2개라면, Valsartan은 3개, Candesartan은 4개, Fimasartan은 4개이다. 이는 수용체와 높은 결합 친화력을 가질 수 있는 장점이 있다. 

ARB 제제간 AT₁ 결합 친화력(binding affinity)을 비교한 결과, ARB 제제 중 Fimasartan의 결합률(association rate)이 1분당 Fimasartan 0.36nM, Losartan 0.12nM, Valsartan 0.03nM으로 가장 높았다. 이는 Valsartan이 1개 결합할 때, Fimasartan은 12개가 수용체와 결합하는 것을 의미한다. 반면, 해리율(dissociation rate)은 1분당 Fimasartan 0.01nM, Losartan 0.18nM, Valsartan 0.06nM로 가장 낮았던 것으로 수용체와 떨어지는 속도는 가장 늦다는 것이다. 즉, Fimasartan은 AT₁ 수용체에 가장 강하게 결합하고 결합된 상태를 가장 오랫동안 유지할 수 있고, 최고혈중농도에 이르는 시간은 가장 빠르고, 반감기도 긴 약동학적 특성으로 강력한 항고혈압 효과를 나타낼 수 있다.

Fimasartan의 혈압강하 효과와 안전성

FAST (Fimasartan Achieving SBP Target) 연구는 경~중등도의 본태성 고혈압 환자를 대상으로 진행된 Fimasartan의 혈압강하 효과를 Valsartan과 Olmesartan을 비교한, 무작위, 이중맹검, 활성약 대조, 우월성 시험으로 24시간 혈압측정검사(ambulatory blood pressure monitoring, ABPM) 방법을 이용해서 혈압강하 효과와 혈압변동률을 평가했다. 초기에 환자에게 표준 용량의 Fimasartan, Valsartan, Olmesartan을 각각 60mg, 80mg, 10mg 투여하고, 2주째에 2배 용량으로 증량해 각각 120mg, 160mg, 20mg으로 4주간, 총 6주간 투여했다. 평가변수로 좌위 수축기혈압(sitting systolic blood pressure, siSBP) 및 좌위 이완기혈압(sitting diastolic blood pressure, siDBP)을 기저치, 2주째 및 6주째에 측정했다. 

그 결과, 혈압강하 효과는 Fimasartan은 Valsartan에 비해 유의하게 혈압을 낮췄던 반면(p=0.0298), Olmesartan과는 통계적인 유의성을 보이지 못했다. 중심동맥압은 기저치 대비 평균 Fimasartan은 21.83, valsaratan은 12.48, Olmesartan은 15.79mmHg 정도 낮췄다. 

K-HEMS (Kanarb-hypertension epidemiology medication satisfaction study) 결과에 따르면, 다른 약제에서 Fimasartan으로 변경한 이유에 대해서, 76.4%는 기존 약제의 효과 부족, 7.9%는 부작용, 15.7%는 기타 이유로 인한 것으로 밝혀졌다. 기존 약제 복용 시 수축기혈압이 135.7mmHg였다면 Fimasartan으로 변경 투여한 결과 수축기혈압이 128.6mmHg로, 약 7mmHg의 혈압강하 효과를 보였고, 목표혈압 도달률도 변경 시점 42.3%에서 변경 8주차 약 70%로 상승됐다. 

ACCORD 연구에 따르면, 집중적인 혈압조절군과 표준 혈압조절군을 비교 시, 집중적인 혈압조절군에서 유의하게 뇌졸중의 예방효과가 높았다고 밝혔다. 뇌졸중이 발생되는 환자수는 새벽 4시부터 증가돼 새벽 6시에 최고치에 이른다. 따라서, 혈압조절의 변동성이 적고 24시간 동안 혈압을 조절하는 약제를 복용하는 것이 혈압이 가장 높아지는 새벽녘의 뇌졸중 발생을 예방할 수 있는 것이다. 아침 8시에 항고혈압제를 복용할 경우 Fimasartan은 다음 복용시간까지 혈압을 낮게 유지시켜 줄 수 있다는 것을 의미한다. 이와 같은 Fimasartan의 24시간 동안 지속적인 혈압조절 효과는 뇌졸중 발생 위험률을 낮출 수 있을 것으로 기대한다. 

이는 향후 임상시험을 통해 밝혀질 것이다. 이상반응 프로파일은 Fimasartan, Valsartan, Olmesartan 세 군 간의 유의한 차이가 없었다.

Fimasartan의 추가적인 기대 효과

허혈성 뇌졸중 환자에서 고혈압 치료 후 중심혈압 및 뇌의 혈역학적 변화에 미치는 영향을 조사하기 위한 FAVOR (Fimasartan, Atenolol, Valsartan On haemodynamic paRameters) 연구가 진행됐다. 12주 동안, 105명의 환자를 대상으로 무작위 배정해 각각 Atenolol, Valsartan 또는 Fimasartan을 무작위로 투여했다. 기준치 및 12주 후에 상완, 중추, 대뇌 혈류역학 파라미터 및 혈장 N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) 수치를 측정했다. 기준치의 혈역학 변수에는 세 군간의 차이가 없었다. 

12주 후, 기준치 대비 중심동맥수축기혈압(central systolic BP)과 중심동맥압(central pressure)의 강하 효과는 Atenolol에 비해 Fimasartan과 Valsartan에서 높았고, NT-proBNP level은 Fimasartan에서 가장 큰 폭으로 낮아졌다. 이는 고혈압을 동반한 허혈성 뇌졸중 환자에게 Atenolol에 비해 단기간의 ARB 투여는 중심혈압 및 뇌 혈역학적인 변수에 더 유리하게 작용하고 있음을 의미한다<그림 1>.

이와 같이, Fimasartan은 혈압강하 효과 이외에도 심뇌혈관 질환에 대한 추가적인 치료학적 이점을 제공할 수 있다는 견해를 뒷받침해주고 있으며, 향후 대규모 및 장기적인 임상시험으로 확인될 것으로 기대된다. 

 Fimasartan을 근간으로 한 단일제형복합제 

이상지질혈증이 동반된 고혈압 환자의 위험성 

한국인의 사망 원인으로 심혈관계 질환에 의한 사망률은 지속적으로 증가하고 있다. 심혈관계 질환의 위험인자에 대해서, 미국심장학회(AHA)에서는 흡연, 운동부족, 영양결핍, 비만, 콜레스테롤, 당뇨병, 고혈압의 7가지 요인을 들었다. 20세 이상의 성인 중 2개 이상의 위험인자를 가지고 있는 비율은 73-75%에 이른다. 우리나라 고혈압 환자의 63%는 이상지질혈증을 동반하고 있다. 이러한 만성질환들을 동반하고 있는 경우, 심혈관계 위험성은 고혈압과 이상지질혈증의 경우 3.5배, 당뇨병까지 포함해서 질병이 있을 경우에는 약 6.2배까지 증가한다. 반면에, 고혈압과 이상지질혈증이 동반된 환자에서 혈압과 총콜레스테롤 수치를 각각 10% 낮출 경우 심혈관질환의 위험성을 45% 줄일 수 있다고 한다.

단일제형복합제의 유용성 

고혈압 환자와 의사들을 대상으로 한 설문지에서, 약 75%의 환자는 고혈압 치료제의 알약 개수에 부담을 느낀다고 응답했다. 또한, 환자의 약물치료 유지율은 약물처방 1년 뒤 급속도로 떨어지고, 2년 안에 약제를 중단할 확률이 약 50%에 이른다. 또한, statin계 약물요법의 유지율은 시간이 지남에 따라 크게 감소하며, 치료 시작 후 6개월 동안 가장 많이 감소한다.

마찬가지로, 복합제제와 각각의 약제를 분리 처방한 제제에 대한 복약 지속률을 조사한 결과에서도 복합제제가 각각의 약제를 분리 처방한 제제보다 복약 지속률이 높아 순응도가 더 높은 것으로 나타났다.

한국인을 대상으로 조사한 자료에 따르면, 항고혈압제의 복약순응도와 사망률, 복약순응도와 심혈관질환에 의한 입원율과의 관계에서 복약순응도는 사망률과 심혈관질환에 의한 입원율에 영향을 미친다. 결국, 복약순응도의 향상은 심혈관계 위험성을 줄이기 위해 반드시 필요하다. 

2017년 ESC 가이드라인에서는 ST분절상승 심근경색 환자에서 심혈관계 위험성을 줄이기 위한 전략으로 복약순응도를 높이기 위한 1일 1회 투여가 가능한 고정용량복합제 또는 다제복합제(polypill)의 사용을 권고하기도 했다(class IIb, level B).

결국, 고혈압과 이상지질혈증을 동반한 환자에서 낮은 복약순응도는 사망률을 더욱 증가시킬 수 있기 때문에 약제에 대한 순응도를 향상시키고, 기존의 병용요법에 비해 환자의 임상 결과를 개선시킬 수 있는 단일제형복합제(single pill combination)가 각광받고 있다.

Fimasartan/Rosuvastatin 복합제

현재 Fimasartan이 포함된 단일복합제제로는 Tuvero^®(Fimasartan/Rosuvastatin)와 Dukarb^®(Fimasartan/Amlodipine)가 출시되고 있다.

▶ Rosuvastatin

Rosuvastatin은 super statin이라는 명칭을 가지고 있을 만큼 STELLAR 연구를 통해, statin 계열의 약제중 가장 강력한 LDL-C 감소 효과를 입증한 약제다. Rosuvastatin 10mg는 LDL-C를 46%, 20mg는 52%를 감소시킨다. 그럼에도 불구하고 statin 약물의 대표적인 부작용인 creatinine kinase 상승이나 ALT 수치가 상승되는 빈도는 낮은 것으로 알려졌다. 결국, Rosuvastatin은 효과가 높고 우수한 이상반응 프로파일을 갖춘 약제다. JUPITER 연구에서는 LDL <130mg/dL, hsCRP ≥2.0mg인 환자들을 대상으로 Rosuvastatin 20mg을 투여한 결과, 심근경색, 뇌졸중 또는 심혈관계 원인에 의한 사망을 최대 47%까지 감소시켰고, 모든 원인에 의한 사망률도 20% 감소됐다.

▶ Fimasartan

Fimasartan 30mg은 대조군이었던 Valsartan 80mg에 비해 우수한 혈압강하 효과를 나타냈다. 두 약제 투여 후, 4주, 8주차 시점에서 측정한 좌위 이완기혈압(siDBP)과 좌위 수축기혈압(siSBP)이 Fimasartan에서 Valsartan에 비해 유의한 수준으로 감소됐다. 심근경색이 있는 랫트에 4주간 Fimasartan을 투여한 후 심근경색 크기를 평가한 동물실험에서도 좌심실박출률이 증가하고 심근경색 크기가 줄어들고 섬유화 반응이 억제되는 효과를 확인했다. 

ARB와 statin 약물의 복합제제에 대한 시너지 효과로, 항산화작용, 항염증작용, 내피세포기능향상, 항동맥경화증 효과를 기대할 수 있을 것이다. 가장 이상적인 ARB/statin의 단일제형복합제는 앞서 언급한 시너지 효과가 있으면서 약물상호작용의 우려가 없어 순응도를 높이고 장기간의 효과와 안전성이 입증된 약제라고 볼 수 있다.

▶ 임상 3상 연구 

이상지질혈증을 동반한 고혈압 환자를 대상으로 실시된 Fimasartan+Rosuvastatin 병용요법에 대한 임상 3상은 약 2-4주간 wash-out 기간을 갖고 세 군, Rosuvastatin 20mg, Fimasartan 120mg, Rosuvastatin 20mg+Fimasartan 120mg군으로 나눠 진행했다. Fimasartan+Rosuvastatin군은 기준치 대비 수축기혈압 20.47mmHg, 이완기혈압 9.32mmHg만큼 더욱 낮추는 효과를 보였으며, 각각의 단독군에 비해 유의한 혈압강하 효과를 보였다. LDL-C는 52.3%, 총콜레스테롤은 36.1% 감소시켜, Rosuvastatin 단독투여와 비슷한 지질 개선 효과를 나타냈다. Fimasartan+Rosuvastatin 군에서 목표 수축기혈압과 목표 LDL-C 수치, 모두에 도달한 환자 비율은 56.5%에 이르렀다<그림 2>. 이상반응은 단독 투여군에 비해 큰 차이를 나타내지 않았다.

Fimasartan/Amlodipine 복합제

ARB 제제와 CCB의 병용요법은 상호보완적인 시너지 효과가 있다. ARB는 혈관이완작용, 혈관부종을 줄여주며, renin 수치가 높은 사람에게 효과적이지만 심장허혈성에 대한 효과는 없다. 이에 반해 CCB는 동맥이완작용, 심장허혈성을 줄여주는 작용이 있다. 이처럼 이 두 가지 약제의 복합제제는 서로의 작용에 대한 보완이 가능하다.

Amlodipine (A)과 여러 가지 ARB 제제(Valsartan: V, Telmisartan: T, Olmesartan: O, Losartan: L)의 복합제에 대한 임상시험 결과들을 간접적으로 비교해 봤다. 비교 대상인 연구들에서 사용된 약제들은 V80/A5, T40/A5, O20/A5, L50/A5, F60/A5으로, F60/A5 또는 F60/A10의 효과를 간접 비교해 보았다. F60/A5가 다른 제제의 병용요법들에 비해 수축기/이완기혈압을 더욱 낮췄으며, 목표혈압 도달률도 다른 복합제에 비해서 높아, F60/A5는 78.7%, F60/A10는 89.4%에 이르렀다. 또한, 3제요법인 O10/A10/Hydrochlorothiazide 12.5mg보다도 F60/A10의 목표혈압 도달률이 높았다. 안전성 측면에서, 이상반응 발생률은 거의 비슷한 수준이었다. 위의 실제 사례들과 같이, Fimasartan/Amlodipine 복합제제는 다른 ARB/CCB 복합제들에 비해 우수한 혈압강하 효과를 보였다.

결론

단일제형복합제인 Tuvero^®와 Dukarb^®는 약제 순응도를 증가시켜 심혈관계 임상결과를 개선시키는, 우리나라에서 개발된 순환기 약물인 Fimasartan이 포함된 우수한 약제다.

 정리·메디칼라이터부